Accès à la connaissance et aux thérapies nouvelles : la recherche

Les appels à projets annuels lancés par l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR) avec l’implication très forte du GIS-Institut des Maladies Rares d’une part (1), et le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) piloté par le ministère en charge de la santé d’autre part (2), ont constitué deux leviers d’action clefs de la mise en œuvre de cette politique pendant toute la durée du plan national maladies rares 2005-2008. Ces actions sont poursuivies en 2009.

L’identification spécifique de la thématique maladies rares dans ces appels d’offres, l’accroissement important du budget global attribué et des financements par projet ainsi que l’allongement de la durée des financements par projet (3 ans en moyenne) ont eu un effet très incitatif.

Soutien spécifique à la recherche sur les maladies rares : appels d’offres Agence nationale de la recherche (ANR) / GIS-Institut des Maladies Rares / Association Française contre les Myopathies(AFM) / Direction Générale de la Santé (DGS)

La programmation, l’évaluation et la gestion de ces appels d’offres ont bénéficié d’une implication très importante du GIS-Institut des Maladies Rares et de cofinancements de l’Association Française contre les Myopathies et de la Direction Générale de la Santé. Sur la période 2005-2008 cela représente un montant total de 50,49 M d’euros et 145 projets retenus. Ces projets ont majoritairement porté sur la recherche en génétique moléculaire, la physiopathologie et la thérapeutique préclinique. Le quart des projets financés incluait un financement destiné à la constitution ou au développement de réseaux multidisciplinaires permettant le recueil de collections de données phénotypiques et biologiques indispensables aux projets.

L’appel d’offres 2008 lancé par l’ANR n’est pas spécifique aux maladies rares mais cible la génétique et la physiopathologie des maladies rares et des maladies communes. Il a conduit au financement de 39 projets de recherche représentant un budget de 19,7 M€ ; en 2007, 32 projets furent financés avec un budget de 14,0 M€.

Cette augmentation s’explique par le fléchage des recherches sur les maladies rares dans deux programmes nationaux, "Du gène à la physiopathologie ; des maladies rares aux maladies communes" (Genopat) et "Maladies neurologiques et psychiatriques" (MNP) alors qu’en 2007, les maladies rares étaient cantonnées dans un programme spécifique "Programme national de recherche sur les maladies rares" (MRAR). On peut noter également en 2008 la sélection de projets sur cette thématique dans le "programme de recherches pluridisciplinaires en physique et chimie du vivant" ou encore dans le programme partenarial public-privé "Biotechnologies" portant sur des recherches plus appliquées.
Du fait de l’importance de ces recherches pour la compréhension des mécanismes des maladies et le développement de nouveaux outils thérapeutiques, les maladies rares continueront en 2009 à être fléchées dans deux programmes nationaux, Genopat et MNP ainsi que dans le programme international E-rare, dont la coordintaion est assurée par le GIS-Institut des Maladies Rares (13 projets multidisciplinaires impliquant au moins 3 pays et avec mise en commun de cohortes cliniques et de collections biologiques ont pu être financés dans ce cadre ; des équipes françaises participent à ces 13 projets) .

Soutien spécifique à la recherche sur les maladies rares : appels d’offres annuels du ministère en charge de la santé (Direction de l’Hospitalisation et de l’organisation des soins(DHOS)) dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)

Sur la période 2005-2008, un montant total de 26,6 millions d’euros soit 4 millions d’euros de plus que prévu dans le plan national maladies rares 2005-2008 y a été consacré dans le cadre du PHRC. 101 projets ont ainsi pu être soutenus. Ces projets portent essentiellement sur la recherche clinique (dont 28% d’essais cliniques thérapeutiques). Ce dépassement de l’objectif initial s’explique par le dynamisme remarquable des chercheurs dans le domaine des maladies rares.

Par ailleurs, des appels à projets successifs ont été lancés auprès des laboratoires de génétique des CHU entre 2005 et 2008, pour un montant total de 16,6 M d’euros. 11 projets de plateaux techniques hospitaliers mutualisés de génétique constitutionnelle (PTM), 82 projets de laboratoires ont ainsi pu être soutenus dans leurs travaux de génétique moléculaire et de cytogénétique.

L’impulsion donnée par cet accroissement important, mais indispensable, du soutien à la recherche sur les maladies rares a été essentielle. Sont développés, ci-après les résultats obtenus et les obstacles à surmonter dans les quatre domaines suivants :

• l’identification des gènes,
• l’identification des mécanismes physiopathologiques,
• la recherche thérapeutique,
• la recherche en sciences humaines et sociales.

I- Identification des gènes

80 % des maladies rares sont génétiques et les gènes impliqués dans > 2000 maladies rares ne sont pas encore identifiés du fait de la rareté extrême de certaines d’entre elles (difficultés de recueil du matériel nécessaire) et/ou de la petite taille des familles atteintes (cas souvent sporadiques). Mais, l’identification des gènes modificateurs pourrait fournir autant de cibles thérapeutiques potentielles.

Plusieurs obstacles sont à franchir. Dans nombre de cas, la rareté des familles et/ou leur petite taille nécessite de nouvelles approches, en particulier le séquençage de régions de grande taille. Dans certains groupes nosologiques, tels que le retard mental, il existe une hétérogénéité génétique majeure et les techniques utilisées actuellement dans les laboratoires de diagnostic hospitalier rendent impossible le criblage des multiples gènes connus. Ces difficultés sont un frein pour le diagnostic mais aussi pour la constitution des cohortes indispensables à l’identification des nouveaux gènes.

II- Identification des mécanismes physiopathologiques

Les gènes impliqués dans plus de 2000 maladies rares ont été identifiés au cours des 20 dernières années. La compréhension de la fonction normale de ces gènes et des mécanismes conduisant de leurs mutations au dysfonctionnement des cellules et des organes est un élément essentiel du développement d’approches thérapeutiques efficaces. 20 % des maladies rares ne sont pas génétiques et la compréhension de leurs mécanismes physiopathologiques conditionne également leurs approches thérapeutiques.

La recherche physiopathologique implique l’utilisation de multiples approches in vitro et in vivo ainsi que l’utilisation de multiples outils (transcriptome, protéome, imagerie cellulaire, création et analyse phénotypique et fonctionnelle de modèles animaux …). Une des caractéristiques de l’exploration des mécanismes physiopathologiques des MR est la nécessité quasi constante de la création et de l’analyse de multiples modèles en particulier murins pour arriver à reproduire tout ou partie du phénotype de ces affections. La génération et l’analyse de ces modèles nécessite souvent plusieurs années et a un coût important de même que l’accès aux multiples plateformes technologiques indispensables.

III- Recherche thérapeutique

De très nombreuses difficultés persistent tant pour la mise au point de thérapeutiques efficaces que pour assurer le financement d’essais thérapeutiques très coûteux dans un domaine où les industriels du médicament sont relativement peu investis. Les exigences des essais de thérapie substitutive, génique ou cellulaire et leur durée nécessitent une sélection rigoureuse sur la base des données précliniques, des projets à soutenir et un soutien aux indispensables centres de ressources. Les approches pharmacologiques basées sur une connaissance des mécanismes physiopathologiques de ces affections et/ou sur l’identification de molécules actives par criblage à haut débit sont une alternative dont les avantages sont évidents. Leur mise en œuvre implique une approche multidisciplinaire (équipes de physiopathologie et pharmaco-chimie / pharmacologie) et l’utilisation de plateformes technologiques adéquates.

IV- Recherche en sciences humaines et sociales

L’effort de recherche en sciences humaines et sociales (SHS) autour des maladies rares reste notoirement insuffisant et les actions incitatives menées au travers des appels d’offres ANR/GIS-Institut des Maladies rares et des associations de patients n’ont pas donné les résultats escomptés du fait surtout de la faiblesse structurelle du milieu de recherche en cause. Trois domaines d’étude sont à développer i) Société et maladies rares (perception sociale, équité de prise en charge, évaluation économique des traitements) ii) Maladies rares, recherche et innovations iii) Maladies rares, pratiques de soins, prise en charge et expériences de la maladie. Ces études impliquent des collaborations entre équipes cliniques et chercheurs en SHS.

Perspectives

Les actions menées dans le cadre du volet recherche du PNMR 2005-2008 ont permis de donner une impulsion très forte à ce domaine grâce à un financement fléché maladies rares de haut niveau, sur appels d’offres à projets. Les actions coordonnées de mise en place des Centres de Référence Maladies Rares labellisés ont créé un socle solide pour la recherche translationnelle.

Toutefois, les défis auxquels nous devons faire face dans les années à venir sont multiples et nécessitent la poursuite d’une action d’ampleur en concertation avec tous les partenaires concernés, en particulier les associations de patients et les industriels et en prenant en compte le contexte européen. Les progrès des connaissances qu’elle permettra bénéficieront non seulement aux maladies rares mais également aux maladies communes, au travers de l’identification d’acteurs moléculaires jouant un rôle clef dans la physiologie et la physiopathologie :

• il existe encore plusieurs milliers de maladies rares dont les gènes ne sont pas identifiés (Plus de 2500),
• parmi les 2000 maladies rares dont les gènes ont été identifiés, seul un petit nombre ont vu leurs mécanismes physiopathologiques ou une partie de leurs mécanismes élucidés,
• certaines maladies rares ont vu leur pronostic transformé par le développement de thérapies substitutives et, dans un petit nombre de cas, par des approches de thérapie génique mais le développement de thérapeutiques efficaces reste le défi majeur pour la majorité d’entre elles.

La poursuite du soutien à un haut niveau et sur la durée de toutes les étapes de cette recherche est indispensable du fait de l’hétérogénéité des connaissances sur les bases et les mécanismes de ces maladies. Cette action sur le long terme est indispensable pour atteindre l’objectif le plus attendu qui est celui de la mise à disposition des traitements attendus par les patients.