Arrêté du 12 avril 1999 pris en application de l'article R. 5115-2 du code de la santé publique et relatif à l'état des établissements pharmaceutiques se livrant à la fabrication, l'importation ou l'exploitation de médicaments ou autres produits pharmaceutiques

NOR : MESP9921303A

(Journal officiel du 22 avril 1999)

Le secrétaire d'Etat à la santé et à l'action sociale,
Vu le code de la santé publique, et notamment l'article R. 5115-2 ;
Sur proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé,

Arrête :

Art. 1er. - En application de l'article R. 5115-2 du code de la santé publique, les pharmaciens responsables des entreprises ou organismes dont dépendent les établissements pharmaceutiques se livrant à la fabrication, l'importation ou l'exploitation de médicaments, générateurs, trousses ou précurseurs ou de produits mentionnés à l'article L. 658-11 adressent au directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé un état de chaque établissement pharmaceutique de leur entreprise ou organisme.
Le contenu de l'état de l'établissement est précisé en annexe au présent arrêté.

Art. 2. - L'état de l'établissement est arrêté chaque année au 31 décembre. Il est adressé au directeur général de l'agence au plus tard le 31 mars pour l'année civile écoulée.

Art. 3. - A titre exceptionnel, l'état arrêté à la date du 31 décembre 1998 est adressé, pour l'année 1999, au plus tard le 30 juin 1999.
Art. 4. - Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 12 avril 1999.

Pour le secrétaire d'Etat
et par délégation :
Par empêchement
du directeur général de la santé :
Le chef de service,
E. Mengual
MINISTÈRE DE L'EMPLOI ET DE LA SOLIDARITÉ
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Dossier « Etat » de l'établissement de fabrication,
d'importation ou d'exploitation des médicaments à usage humain

et autres produits pharmaceutiques
ANNÉE .........
mise à jour annuelle des établissements pharmaceutiques
PLAN DE LA CIRCULAIRE
état annuel d'établissement
FICHE A :
RENSEIGNEMENTS SUR L'ENTREPRISE

A.1. Généralités
A.2. Activités
A.3. Etablissement(s) pharmaceutique(s) de l'entreprise
A.4. Pharmaciens responsables et délégués

FICHE B :
ETABLISSEMENT PHARMACEUTIQUE EXPLOITANT

B.1. Généralités
B.2. Autorisation délivrée et déclaration
B.3. Produits exploités dans l'année
B.4. Effectif rattaché à l'établissement
B.5. Postes clés et organigramme
B.6. Procédures
B.7. Organisation de la distribution des médicaments

FICHE C :
ETABLISSEMENT PHARMACEUTIQUE DE FABRICATION
OU D'IMPORTATION
Chapitre C.1
Informations générales

C.1.1. Généralités
C.1.2. Autorisation délivrée et déclaration
C.1.3. Type de produits fabriqués
C.1.4. Médicaments fabriqués et/ou importés en provenance de pays tiers à la Communauté européenne ou l'Espace économique européen
C.1.5. Médicaments exclusivement destinés à l'exportation
C.1.6. Autres produits fabriqués dans l'établissement

Chapitre C.2
Personnel

C.2.1. Effectif de l'établissement
C.2.2. Postes clés et organigramme
C.2.3. Programme de formation de l'année
C.2.4. Dispositions pour l'hygiène et la santé du personnel

Chapitre C.3
Locaux et matériel

C.3.1. Plans
C.3.2. Ateliers
C.3.3. Traitement de l'air
C.3.4. Manipulation de produits hautement toxiques, dangereux, sensibilisants, stupéfiants ou d'organismes vivants
C.3.5. Systèmes de traitement de l'eau
C.3.6. Entretien et étalonnage
C.3.7. Matériel de production
C.3.8. Matériel du laboratoire de contrôle

Chapitre C.4
Documentation

C.4.1. Généralités
C.4.2. Principales procédures ou groupes de procédures
C.4.3. Systèmes de traitement informatisé des données

Chapitre C.5
Production

C.5.1. Schémas des procédés
C.5.2. Opérations et/ou manutentions réalisées sur les produits
C.5.3. Matières premières, articles de conditionnement ou produits refusés
C.5.4. Procédés validés au 31 décembre de l'exercice

Chapitre C.6
Contrôle de la qualité

C.6.1. Brève description de l'organisation du contrôle de la qualité
C.6.2. Libération des lots
C.6.3. Brève description de l'organisation de l'assurance de la qualité

Chapitre C.7
Fabrication et analyse en sous-traitance

C.7.1. Fabrications confiées en sous-traitance
C.7.2. Fabrications acceptées en sous-traitance
C.7.3. Analyses confiées en sous-traitance
C.7.4. Analyses acceptées en sous-traitance

Chapitre C.8
Distribution, réclamations et rappel

C.8.1. Organisation de la distribution des médicaments
C.8.2. Traitement des réclamations et organisation des rappels
C.8.3. Rappel de lot(s) de médicament(s)

Chapitre C.9
Auto-inspections et inspections réglementaires

C.9.1. Système d'auto-inspection
C.9.2. Inspections effectuées les trois années précédentes par les autorités de santé françaises
C.9.3. Inspections effectuées les trois dernières années par des autorités de santé étrangères
C.9.4. Gestion des demandes de modification de l'établissement
Annexe I : Liste PIC des catégories de produits fabriqués
Annexe II : Liste 1997 des classes ATC (OMS)

FICHE A
Renseignements sur l'entreprise
A.1. Généralités

a) Raison sociale, telle que mentionnée dans les statuts.
b) Forme juridique.
c) Adresse géographique et adresse postale.
d) Numéros de téléphone et de télécopie du siège social.
Brève description, en une dizaine de lignes, du fonctionnement de l'entreprise en précisant en tant que de besoin l'effectif, le chiffre d'affaire, l'appartenance à un groupe et les liens et accords pharmaceutiques avec d'autres sociétés (exceptés pour les liens de sous-traitance qui seront détaillés au chapitre 7).

A.2. Activités

Cocher les cases du tableau suivant qui correspondent aux activités de l'entreprise (ne pas détailler).

A.3. Etablissement(s) pharmaceutique(s) de l'entreprise

Le cas échéant, préciser l'établissement situé au siège social de l'entreprise par un astérisque.

A.4. Pharmaciens responsables et délégués

FICHE B
Etablissement pharmaceutique exploitant

L'exploitation comprend les opérations de vente en gros ou de cession à titre gratuit, de publicité, d'information, de pharmacovigilance, de suivi de lots, et si il y a lieu, de leur retrait ainsi que, le cas échéant, les opérations de stockage correspondantes (R. 5106-3° du code de la santé publique).
Ces opérations d'exploitation s'appliquent aux spécialités pharmaceutiques, aux générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de l'article L. 512 et aux produits mentionnés à l'article L. 658-11 à l'exclusion des médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme.

B.1. Généralités

a) Dénomination de l'établissement.
b) Numéros de téléphone (24 h/24) et de télécopie.
c) Adresse géographique et adresse postale.
d) Description de l'établissement : joindre un plan de l'établissement avec, s'il y a lieu, la localisation des lieux de stockage des médicaments exploités. Les plans fournis doivent être cotés et au format A 4.

B.2. Autorisation délivrée et déclaration

a) Numéro et date de la dernière autorisation délivrée par l'autorité compétente au titre de l'activité d'exploitation de médicaments au sens de l'article R. 5106.
b) Autres activités exercées dans l'établissement soumises à une autorisation ou à une déclaration.

B.3. Produits exploités dans l'année

B.4. Effectif rattaché à l'établissement

B.5. Postes clés et organigramme

a) Joindre un seul organigramme au format A 4, représentant les postes clés dans les différents secteurs d'activité de l'établissement ; souligner ou encadrer les postes occupés par des pharmaciens ; préciser le nombre de personnes dans l'établissement.
b) Renseigner le tableau suivant des postes clés en y reportant tous les pharmaciens et la personne responsable de la pharmacovigilance.

B.6. Procédures

Renseigner le tableau ci-dessous qui donne la liste des procédures relatives à l'activité d'exploitation (ne pas joindre de copie des procédures) :

B.7. Organisation de la distribution des médicaments

FICHE C
ETABLISSEMENT PHARMACEUTIQUE DE FABRICATION
OU D'IMPORTATION
Chapitre C.1
Informations générales
C.1.1. Généralités

a) Dénomination de l'établissement.
b) Numéros de téléphone (24 h/24) et de télécopie.
c) Adresse géographique et adresse postale.

C.1.2. Autorisation délivrée et déclaration

a) Numéro et date de la dernière autorisation délivrée par l'autorité compétente au titre de l'activité de fabrication et/ou d'importation de médicaments, de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de l'article L. 512 et des produits mentionnés à l'article L. 658-11, au sens de l'article R. 5106.
b) Autres autorisations de fabrication ou d'importation de médicaments à usage vétérinaire ou d'autres produits.
c) Autres activités exercées dans l'établissement soumises à une déclaration.

C.1.3. Types de produits fabriqués

a) Tableau synthétique regroupé par catégorie PIC selon l'annexe 1.
Le tableau doit comporter les principales opérations réalisées dans l'établissement, par nature de produits, médicaments, générateurs, trousses ou précurseurs, produits mentionnés à l'article L. 658-11.

C.1.4. Médicaments fabriqués et/ou importés en provenance
de pays tiers à la Communauté européenne ou à l'Espace économique européen

Le tableau doit présenter chaque type de forme pharmaceutique fabriquée ou importée dans l'établissement, des médicaments, des générateurs, trousses, précurseurs et des produits mentionnés à l'article L. 658-11.

C.1.5. Médicaments exclusivement destinés à l'exportation

Un tableau pour chaque type de forme pharmaceutique exportée, sans indication du pays d'exportation.

C.1.6. Autres produits fabriqués dans l'établissement

Remplir ce tableau dans le seul cas où les produits sont fabriqués dans les mêmes ateliers ou dans les mêmes bâtiments que ceux de l'établissement pharmaceutique

Chapitre C.2
Personnel
C.2.1. Effectif de l'établissement

L'effectif de l'établissement comprend les personnes se livrant à des opérations pharmaceutiques :

C.2.2. Postes clés et organigramme

a) Organigramme représentant la production, le contrôle de la qualité, l'assurance de la qualité et les postes clés de l'établissement (joindre une page A 4).
b) Pharmacien(s) délégué(s) et autre(s) pharmacien(s) assistant(s) :

C.2.3. Programme de formation de l'année

C.2.4. Dispositions pour l'hygiène et la santé du personnel

Brève description des règles générales d'habillage et d'hygiène et notamment des dispositions prises pour une personne, employée à la fabrication de médicaments, souffrant d'une maladie infectieuse ou présentant des plaies non recouvertes (en 200 mots maximum, soit une demi-page).

Chapitre C.3
Locaux et matériel
C.3.1. Plans

Les plans fournis doivent être numérotés et comporter une indication de l'orientation et de l'échelle employée. Tous les plans doivent être au format A 4 (A 3 si justifié).

a) Situation générale de l'établissement

Décrire brièvement l'environnement immédiat, par exemple les autres activités industrielles (en 100 mots maximum, soit un quart de page).

b) Plan général des bâtiments du site

Mentionner sur ce plan les différentes activités : réception, fabrication, stockage, bureaux, etc. Mentionner les bâtiments et les zones « pharmaceutiques » et ceux qui ne le sont pas.

c) Un plan par bâtiment (et/ou, si nécessaire,
un plan par niveau ou par atelier)

Utiliser une référence ou un code pour tous les ateliers. Cette référence sera réutilisée dans les tableaux suivants.
Pour les zones d'atmosphère contrôlée, les plans devront indiquer lisiblement les pressions relatives, le nombre de renouvellements de l'air et les directions du déplacement de l'air.

d) Plan(s) simplifié(s) comprenant les flux des personnes et des produits

Utiliser des flèches de couleurs différentes pour les matières premières « MP », les articles de conditionnement « AC », les produits vracs et intermédiaires « PVI », les produits finis « PF » et la circulation du personnel.

C.3.2. Ateliers
a) Présentés par catégories de produits (voir annexe I)

Fournir un plan simplifié du système de traitement d'air et des centrales mentionnant également la référence des zones ventilées et les reprendre dans le tableau ci-dessous :

C.3.4. Manipulations de produits, hautement toxiques, dangereux,
sensibilisants, stupéfiants ou d'organismes vivants

Décrire brièvement les règles appliquées aux produits extrêmement actifs. Préciser le type de produits manipulés (DCI et classe ATC) et le type d'organisation retenu : ateliers dédiés ou « campagnes » de fabrication (en 100 mots maximum, soit un quart de page). Pour des raisons de sécurité, ne pas indiquer le lieu de stockage des produits stupéfiants.

C.3.5. Systèmes de traitement d'eau (eau utilisée en fabrication uniquement)

Fournir un schéma de chaque système de traitement d'eau et remplir le tableau ci-dessous :

C.3.6. Entretien et étalonnage

C.3.7. Matériel de production

Liste des principaux matériels de production classés par atelier avec la référence du (des) plan(s) :

C.3.8. Matériel du laboratoire de contrôle

Liste des principaux matériels de contrôle avec la référence du(des) plan(s) :

Chapitre C.4
Documentation
C.4.1. Généralités

Brève description des dispositions pour la préparation, la révision et la distribution de la documentation relative aux opérations de production et de contrôle, y compris le système de spécification et de composition des dossiers de lots de fabrication et/ou de conditionnement (pas plus de 200 mots soit une demi-page).

C.4.2. Principales procédures ou groupes de procédures

C.4.3. Systèmes de traitement informatisé des données

Chapitre C.5
Production
C.5.1. Schémas des procédés

Fournir les schémas des procédés utilisés (par exemple, remplissage de gélules, compression par voie humide, compression directe, fabrication des liquides, etc.) en précisant les principaux matériels et les principaux paramètres (sans valeurs chiffrées) de ces procédés. Dans le cas de manipulations de produits radioactifs, de produits cytotoxiques ou d'organismes vivants, donner les précautions de manipulation avec les schémas.

C.5.2. Opérations et/ou manutentions réalisées sur les produits

C.5.3. Matières premières, articles de conditionnement ou produits refusés

Le tableau doit être ainsi complété, pour l'année écoulée :

C.5.4. Procédés validés au 31 décembre de l'exercice

Le tableau doit mentionner les procédés validés dans les trois dernières années.

Chapitre C.6
Contrôle de la qualité
C.6.1. Brève description de l'organisation du contrôle de la qualité

Brève description de l'organisation du contrôle de la qualité, y compris des contrôles en cours de fabrication (pas plus de 200 mots, soit une demi-page).
Préciser les différents types de contrôles réalisés (microbiologiques...).

C.6.2. Libération des lots

C.6.3. Brève description de l'organisation de l'assurance de la qualité

Brève description de l'organisation de l'assurance de la qualité, y compris les dispositions concernant les qualifications, les validations et la gestion des changements (pas plus de 200 mots, soit une demi-page).

Chapitre C.7
Fabrication et analyse en sous-traitance

Ce chapitre traite des modalités de sous-traitance entre l'établissement pharmaceutique de l'entreprise concernée et toute autre entreprise, y compris celles faisant partie du même groupe.

C.7.1. Fabrications confiées en sous-traitance

C.7.2. Fabrications acceptées en sous-traitance

C.7.3. Analyses confiées en sous-traitance

C.7.4. Analyses acceptées en sous-traitance

Chapitre C.8
Distribution, réclamations et rappels
C.8.1. Organisation de la distribution des médicaments

C.8.2. Traitement des réclamations et organisation des rappels

Références des procédures applicables (ne pas joindre de copie de ces procédures) et brève description de la manière dont les réclamations sont traitées, les décisions de rappels prises et les retours organisés (pas plus de 200 mots soit une demi-page).

C.8.3. Rappel de lot(s) de médicament(s)

Le tableau C.8.3. fait partie intégrante de l'état annuel visé à l'article R. 5115-2 du Code de la santé publique ; pour des raisons de commodité et de confidentialité, il n'est pas obligatoire de l'adresser à l'Agence avec les autres parties de l'état annuel, mais doit être préparé, conservé, tenu dans l'établissement et mis à la disposition de l'inspection.
Le tableau répertorie les rappels de lot(s) de médicaments effectués durant les deux dernières années :

Chapitre C.9
Auto-inspections et inspections réglementaires
C.9.1. Système d'auto-inspection

Référence de la procédure applicable (ne pas joindre de copie de cette procédure) et brève description des dispositions prises pour réaliser les auto-inspections, les opérations examinées et leur fréquence (en 100 mots maximum, soit un quart de page).

C.9.2. Inspections effectuées les trois années précédentes
par les autorités de santé françaises

Indiquer les inspections réalisées dans l'établissement par les diverses autorités administratives françaises (ex. inspection de l'Agence nationale du médicament vétérinaire)

C.9.3. Inspections effectuées les trois dernières années
par des autorités de santé étrangères

Indiquer les inspections réalisées dans l'établissement par des autorités administratives étrangères (ex. Federal Drug Administration)

C.9.4. Gestion des demandes de modification de l'établissement

Indiquer les demandes de modification de l'établissement des trois dernières années

ANNEXE I
LISTE PIC DES CATÉGORIES DE PRODUITS FABRIQUÉS
(en référence aux tableaux C.1.3. et C.3.2.)

A.
Produits stériles
A.1.
Formes liquides stériles (solutions de grand volume, y compris les solutés massifs et solutions de rinçage)
A.1.1.
Préparées aseptiquement
A.1.2.
Stérilisées dans le récipient final
A.2.
Formes liquides stériles (solutions de petit volume, y compris les collyres)
A.2.1.
Préparées aseptiquement
A.2.2.
Stérilisées dans le récipient final
A.3.
Formes pâteuses stériles
A.4.
Formes solides stériles
A.4.1.
Poudres
A.4.2.
Lyophilisées
B.
Produits non stériles
B.1.
Formes liquides.
B.2.
Formes pâteuses.
B.3.
Formes solides.
B.3.1.
Formes unitaires (comprimés, gélules, suppositoires, ovules)
B.3.2.
Formes multidoses (poudres, granulés)
C.
Produits biologiques
C.1.
Vaccins
C.2.
Sérums
C.3.
Produits dérivés du sang
C.4.
Autres (préciser)
D.
Substances particulièrement toxiques et dangereuses
D.1.
Pénicillines
D.2.
Céphalosporines
D.3.
Hormones
D.4.
Cytostatiques.
D.5.
Autres (préciser)
E.
Conditionnement uniquement
E.1.
Formes liquides
E.2.
Formes pâteuses
E.3.
Formes solides
F.
Fabrication en sous-traitance
F.1.
Sous-traitant (accepteur d'ordre)
F.2.
Donneur d'ordre.
G.
Analyses en sous-traitance
G.1.
Sous-traitant (accepteur d'ordre)
G.2.
Donneur d'ordre.
H.
Médicaments destinés à des essais cliniques

ANNEXE II
LISTE 1997 DES CLASSES ATC (OMS)
(en référence au tableau C.1.3.b. et au paragraphe C.3.4.)

A.
VOIES DIGESTIVES ET MÉTABOLISME
A01
Préparations stomatologiques
A02
Anti-acides, médicaments de l'ulcère peptique et des flatulences
A03
Antispasmodiques, anticholinergiques et stimulants de la motricité intestinale
A04
Antiémétiques et antinauséeux
A05
Thérapeutique hépatique et biliaire
A06
Laxatifs
A07
Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux
A08
Préparations contre l'obésité (produits de régime exclus)
A09
Médicaments de la digestion, enzymes incluses
A10
Médicaments du diabète
A11
Vitamines
A12
Suppléments minéraux
A13
Toniques
A14
Anabolisants à usage systémique
A15
Stimulants de l'appétit
A16
Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme
B.
SANG ET ORGANES HÉMATOPOIÉTIQUES
B01
Antithrombotiques
B02
Antihémorragiques
B03
Préparations anti-anémiques
B05
Substituts du plasma et solutions de perfusion
B06
Autres médicaments utilisés en hématologie
C.
SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
C01
Médicaments en cardiologie
C02
Antihypertenseurs
C03
Diurétiques
C04
Vasodilatateurs périphériques
C05
Vasculoprotecteurs
C07
Bêta-bloquants
C08
Inhibiteurs calciques
C09
Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine
C10
Hypolipidémiants
D.
MÉDICAMENTS DERMATOLOGIQUES
D01
Antifongiques à usage dermatologique
D02
Emollients et protecteurs
D03
Préparations pour le traitement des plaies et ulcères
D04
Antiprurigineux incluant antihistaminiques, anesthésiques, etc.
D05
Médicaments pour le psoriasis
D06
Antibiotiques et chimiothérapie à usage dermatologique
D07
Corticoïdes, préparations dermatologiques
D08
Antiseptiques et désinfectants
D09
Pansements médicamenteux
D10
Préparations anti-acnéiques
D11
Autres préparations dermatologiques
G.
SYSTÈME GÉNITO-URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES
G01
Anti-infectieux et antiseptiques à usage gynécologique
G02
Autres médicaments gynécologiques
G03
Hormones et modulateurs de la fonction génitale
G04
Médicaments urologiques
H.
HORMONES SYSTÉMIQUES (HORMONES SEXUELLES EXCLUES)
H01
Hormones hypophysaires, hypotalamiques et analogues
H02
Corticoïdes à usage systémique
H03
Médicaments de la thyroïde
H04
Hormones pancréatiques
H05
Médicaments de l'équilibre calcique
J.
ANTI-INFECTIEUX GÉNÉRAUX À USAGE SYSTÉMIQUE
J01
Antibactériens à usage systémique
J02
Antimycosiques à usage systémique
J04
Antimycobactériens
J05
Antiviraux à usage systémique
J06
Immunosérums et immunoglobulines
J07
Vaccins
L.
ANTINÉOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS
L. 01
Antinéoplasiques
L. 02
Thérapeutique endocrine
L. 03
Immunomodulateurs
L. 04
Immunosuppresseurs
M.
MUSCLES ET SQUELETTE
M01
Anti-inflammatoires et antirhumatismaux
M02
Topiques pour douleurs articulaire et musculaire
M03
Myorelaxants
M04
Anti-goutteux
M05
Médicaments pour le traitement des désordres osseux
M09
Autres médicaments des désordres musculo-squelettiques
N.
SYSTÈME NERVEUX
N01
Anesthésiques
N02
Analgésiques
N03
Anti-épileptiques
N04
Anti-parkinsoniens
N05
Psycholeptiques
N06
Psycho-analeptiques
N07
Autres médicaments du système nerveux
P.
ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES
P01
Anti-protozoaires
P02
Anti-helminthiques
P03
Anti-parasitaires externes incluant scabicides, insecticides
R.
SYSTÈME RESPIRATOIRE
R. 01
Préparations nasales
R. 02
Préparations pour la gorge
R. 03
Anti-asthmatiques
R. 05
Médicaments du rhume et de la toux
R. 06
Antihistaminiques à usage systémique
R. 07
Autres médicaments de l'appareil respiratoire
S.
ORGANES SENSORIELS
S01
Médicaments ophtalmologiques
S02
Médicaments otologiques
S03
Préparations ophtalmologiques et otologiques
V.
DIVERS
V01
Allergènes
V03
Tous autres médicaments
V04
Médicaments pour diagnostic
V06
Nutriments
V07
Tous autres produits non thérapeutiques
V08
Produits de contraste
V09
Produits radio-pharmaceutiques à usage diagnostique
V10
Produits radio-pharmaceutiques à usage thérapeutique