Arrêté du 24 février 2003 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0320696A

(Journal officiel du 16 mars 2003)

Le ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'arrêté du 24 janvier 1997 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l'arrêté du 21 octobre 2002 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée comme suit :
Pour les spécialités qui figurent en annexe I, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :
Chez l'enfant :
Retard de croissance lié à un déficit somatotrope ou retard de croissance associé à un syndrome de Turner ou à une insuffisance rénale chronique.
Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle.
Le diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.
Chez l'adulte :
Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
Les patients présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l'âge adulte sont définis comme ceux ayant une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un seul test dynamique sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit en hormone de croissance.
Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance (sans antécédent de pathologie hypothalamo-hypophysaire ni d'irradiation encéphalique), deux tests dynamiques doivent être pratiqués, sauf en cas de taux bas d'IGF-1 (< - 2 DS), ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests dynamiques doivent être strictement définies.
La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour GENOTONORM figure en annexe II du présent arrêté.

Art. 2. - La fiche d'information thérapeutique relative à GENOTONORM qui figurait en annexe de l'arrêté du 21 octobre 2002 susvisé est abrogée.
Art. 3. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 24 février 2003.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
S. Seiller
Par empêchement
du directeur général de la santé :
La sous-directrice
de la politique
des produits de santé,
H. Sainte Marie

supprimé pour essai voir PF problème sur Supplément

ANNEXE I

ANNEXE II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
GENOTONORM
Hormones de croissance
GENOTONORM

GENOTONORM KABIVIAL 5,3 mg/1 ml, avec conservateur, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche.
GENOTONORM 5,3 mg/1 ml, 12 mg/1 ml, avec conservateur, poudre et solvant pour solution injectable en cartouche.
GENOTONORM MiniQuick 0,2 mg/0,25 ml, 0,4 mg/0,25 ml, 0,6 mg/0,25 ml, 0,8 mg/0,25 ml, 1 mg/0,25 ml, 1,2 mg/0,25 ml, 1,4 mg/0,25 ml, 1,6 mg/0,25 ml, 1,8 mg/0,25 ml, 2 mg/0,25 ml, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie (B/7).

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

GENOTONORM, hormone de croissance humaine biosynthétique, est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.

Indications thérapeutiques remboursables

Chez l'enfant :

Chez l'adulte :
Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
Les patients présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l'âge adulte sont définis comme ceux ayant une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un seul test dynamique sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit en hormone de croissance.
Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance (sans antécédent de pathologie hypothalamo-hypophysaire ni d'irradiation encéphalique), deux tests dynamiques doivent être pratiqués, sauf en cas de taux bas d'IGF-1 (< - 2 DS), ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests dynamiques doivent être strictement définies.
Le traitement ne sera initié que chez l'adulte de moins de 60 ans. Il ne doit pas être systématique chez les sujets ayant des critères biologiques de déficit en hormone de croissance.
Il n'existe pas actuellement de critères validés pour évaluer l'efficacité du traitement chez l'adulte. L'amélioration est essentiellement subjective. On ne dispose pas de données à long terme sur l'efficacité et la tolérance du traitement par l'hormone de croissance.

Modalités d'utilisation

Le traitement doit être instauré à l'hôpital par des spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Tous les ans, l'intérêt du traitement doit être réévalué à l'hôpital par ces mêmes spécialistes.
Le renouvellement de la prescription initiale à la même posologie est possible, dans les périodes intermédiaires, par tout médecin.
Il existe des cas de patients non répondeurs, pour lesquels aucun facteur prédictif n'a actuellement été identifié tant chez l'enfant que chez l'adulte.
Pour permettre un meilleur suivi des patients, le changement d'hormone de croissance n'est pas recommandé au cours du traitement, sauf si le prescripteur hospitalier qui a initié le traitement l'estime justifié.
L'arrêt du traitement est impératif en cas d'apparition ou d'évolution d'un processus tumoral.
Le respect des mentions légales actualisées de l'AMM est essentiel.
Les parents et/ou les familles doivent être informés de la survenue possible de certains effets indésirables et les patients soumis à une surveillance médicale régulière. Un suivi systématique des prescriptions doit être effectué en collaboration avec l'observatoire national des prescriptions.
Spécificité de l'enfant : le traitement par hormone de croissance ne permet pas d'améliorer la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées, d'où l'intérêt de bien peser l'instauration du traitement par hormone stéroïdienne sexuelle.
La procédure relative aux « médicaments d'exception » comporte la rédaction de la prescription, dans tous les cas, sur une ordonnance spéciale attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique. Les affections ouvrant droit à la prise en charge de GENOTONORM sont des maladies de longue durée au sens de l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale, c'est-à-dire nécessitant des soins continus de plus de six mois et relevant à ce titre de la procédure d'examen conjoint entre médecin traitant et médecin-conseil.

*
* *

GENOTONORM (somatropine) est une hormone de croissance biosynthétique produite par une souche d'E.coli qui reproduit exactement la séquence de l'hormone somatotrope naturelle.
Plusieurs spécialités à base d'hormone de croissance sont commercialisées. Chacune de ces spécialités a été évaluée dans des indications et selon des critères donnés. Toutes n'ont pas les mêmes indications. Lorsque plusieurs d'entre elles possèdent la même indication, pour des raisons historiques ou de procédure administrative (AMM nationale ou de reconnaissance mutuelle), la formulation du libellé d'indication n'est pas toujours parfaitement superposable. Il existe également de légères variations des fourchettes posologiques retenues dans les AMM, compte tenu des essais cliniques présentés dans les dossiers d'enregistrement.
GENOTONORM, hormone de croissance humaine biosynthétique, est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception

1. Indications thérapeutiques remboursables
1.1. Chez l'enfant

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope ou retard de croissance associé à un syndrome de Turner ou à une insuffisance rénale chronique.
Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle. Le diagnostic de SPW doit être confirmé par un test génétique approprié.

1.2. Chez l'adulte

Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
Les patients présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l'âge adulte sont définis comme ceux ayant une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un seul test dynamique sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d'exclure un déficit en hormone de croissance.
Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance (sans antécédent de pathologie hypothalamo-hypophysaire, ni d'irradiation encéphalique), deux tests dynamiques doivent être pratiqués, sauf en cas de taux bas d'IGF-1 (< - 2 DS), ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests dynamiques doivent être strictement définies.

2. Posologie et mode d'administration

La posologie et le schéma d'administration doivent être adaptés à chaque patient.
En général, il est recommandé d'administrer le médicament par voie sous-cutanée le soir. Le point d'injection devra varier pour éviter l'apparition de lipoatrophies.

2.1. Retard de croissance
associé à un déficit somatotrope chez l'enfant

En général, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou de 0,7 à 1,0 mg/m² de surface corporelle par jour. Des doses plus élevées peuvent être utilisées.

2.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner

La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg par jour, soit 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour.

2.3. Retard de croissance
lié à une insuffisance rénale chronique

La posologie recommandée est de 1,4 mg/m² de surface corporelle par jour (environ 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour). Des doses plus élevées peuvent être utilisées si la vitesse de croissance est trop faible. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois de traitement.
2.4. Retard de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi, afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle chez l'enfant
En général, la posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1 mg/m² de surface corporelle par jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les enfants dont la vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphyses sont presque soudées ne devront pas être traités.

2.5. Déficit en hormone de croissance chez l'adulte

Le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour. La dose peut être augmentée progressivement en fonction des besoins du patient, déterminés par le taux d'IGF-1, afin d'obtenir des concentrations d'IGF-1 en fonction de l'âge ne dépassant pas la limite de 2 DS. Les patients dont le taux d'IGF-1 est normal au début du traitement devront recevoir de l'hormone de croissance jusqu'à atteindre un taux d'IGF-1 dans les limites supérieures de la normale, sans excéder 2 DS.
La réponse clinique de même que les effets indésirables peuvent également guider l'adaptation de la posologie. La dose d'entretien quotidienne excède rarement 1,0 mg par jour.
Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes ; les hommes présentant une augmentation de la sensibilité de l'IGF-1 au cours du temps.
Il existe donc un risque que les femmes, en particulier celles ayant un traitement substitutif oral par les oestrogènes, soient sous-dosées alors que les hommes seraient surdosés. Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d'hormone somatotrope devra être contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d'hormone de croissance diminuant avec l'âge, une réduction de la posologie est possible. La dose minimale efficace doit être utilisée.

3. Intérêt clinique

Chez l'enfant, l'hormone de croissance (growth hormone, GH) biosynthétique permet de corriger le retard de croissance lié à un déficit somatotrope. Elle peut être aussi utile pour traiter certains enfants présentant un retard de croissance sans déficit somatotrope, afin d'augmenter leur vitesse de croissance (syndrome de Turner, enfant ayant une insuffisance rénale chronique) ou d'améliorer leur composition corporelle (syndrome de Prader-Willi).
Chez l'adulte ayant un déficit profond en hormone de croissance, le traitement par la GH peut, dans certains cas, améliorer la qualité de vie et le bien-être des patients et entraîner une modification de la composition corporelle avec augmentation de la masse maigre.

3.1. Chez l'enfant
3.1.1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope

Le déficit en hormone de croissance peut être secondaire à une cause organique (tumeur hypothalamo-hypophysaire), à une irradiation (cranio-spinale ou corporelle totale) ou congénital. Il est majoritairement idiopathique dans la pratique actuelle.
La constitution de séries historiques montre qu'en l'absence de traitement substitutif par GH, la taille adulte des enfants ayant un déficit sévère en GH se situerait entre 130 et 150 cm chez les garçons et entre 130 et 140 cm chez les filles. Ces séries ne sont pas représentatives des patients traités actuellement car les déficits moins profonds bénéficient d'un traitement par la GH.
Chez les enfants traités par GH, les études cliniques montrent un rattrapage statural particulièrement net la première année avec une vitesse de croissance de l'ordre de 8 à 9 cm, plus réduit l'année suivante. Le suivi des enfants traités confirme le maintien d'un gain statural la troisième année, mais le rattrapage n'est en général plus significatif au-delà. Pour les patients dont le traitement a commencé au début des années 1990, la taille finale moyenne est de 166 cm chez le garçon et 154 cm chez la fille, ce qui les rapproche des tailles moyennes observées en France. Il existe de grandes variations interindividuelles, aussi l'évaluation de l'effet du traitement sur la taille finale est délicate, en particulier dans les formes modérées de déficit. Cependant, les patients ayant un déficit profond et précoce répondent le mieux au traitement.
L'administration par voie sous-cutanée (SC) est préférable du fait d'une meilleure biodisponibilité et d'une vitesse de croissance supérieure par rapport à la voie intramusculaire (IM). En outre, l'effet sur la croissance est d'autant plus marqué que la fréquence des injections est plus grande, ce qui a conduit à recommander l'administration du traitement par voie SC 7 jours sur 7.
Le traitement est plus efficace chez les enfants atteints de déficits organiques que chez ceux qui ont un déficit idiopathique. L'irradiation cranio-spinale est associée aux résultats les plus défavorables.
La taille finale est plus élevée lorsqu'un déficit gonadotrope est associé au déficit somatotrope et que les deux déficits sont corrigés, lorsque le traitement par la GH a été précoce et lorsque le retard statural était modéré.

3.1.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner

Le syndrome de Turner est caractérisé par une anomalie du nombre et/ou de la structure du chromosome X. Le retard de croissance peut être présent dès la naissance. Il s'accentue progressivement pour atteindre moins deux déviations standards (- 2 DS) vers 5-6 ans et - 4 DS à l'âge de 12-13 ans.
En l'absence de tout traitement, il n'y a pas de pic de croissance pubertaire et la croissance se prolonge au-delà de l'âge habituel. La taille adulte est atteinte entre 18 et 20 ans ; elle est de 142 cm en moyenne en dehors de tout traitement par la GH.
L'indication du traitement par la GH exogène est fondée sur le renforcement de l'effet de la GH endogène. Chez ces enfants, une dose plus élevée que dans le traitement du déficit en GH entraîne une augmentation significative de la vitesse de croissance.
L'augmentation de la vitesse de croissance, la première année, est de l'ordre de 2 à 5 cm pour une posologie de 0,035 mg/kg/jour mais tend à diminuer les années suivantes. Le gain final moyen est de l'ordre de 4 à 9 cm par rapport à la taille projetée.
La GH n'est pas seule impliquée dans la croissance staturale ; l'insuffisance ovarienne de ces patientes joue aussi un rôle. Une induction trop précoce de la puberté peut faire perdre le bénéfice induit par la GH. Cependant, l'âge optimal et le schéma thérapeutique du traitement substitutif stéroïdien restent controversés.

3.1.3. Retard de croissance lié à une insuffisance rénale
chronique (IRC) chez l'enfant

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est définie par une fonction rénale diminuée d'au moins 50 % par rapport à la normale. Environ la moitié des enfants atteints d'IRC ont un retard statural important par rapport aux enfants du même âge.
Chez les enfants traités par GH, un gain statural significatif est observé la première année, moins net la deuxième année, comme ce qui a été observé dans les autres indications de la GH ; on dispose de peu de données sur les tailles adultes après traitement par GH.
L'effet sur la croissance semble moins marqué lorsque les enfants sont dialysés. La réponse thérapeutique est inversement corrélée à la clairance de la créatinine au moment de l'instauration du traitement. Il n'a pas été mis en évidence d'accélération significative de la maturation osseuse.

3.1.4. Retard de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie génétique rare (1/10 000 à 1/25 000 naissances), caractérisée chez le nourrisson par une hypotonie et des difficultés alimentaires, rapidement remplacées chez l'enfant et l'adulte par une obésité massive avec boulimie. Les autres manifestations comportent des éléments dysmorphiques plus ou moins caractéristiques et un retard mental de sévérité variable. La plupart des enfants sont de petite taille. Ils ont des anomalies de la composition corporelle (augmentation de la masse grasse, diminution de masse maigre) plus marquées que dans l'obésité commune où la masse maigre est relativement conservée.
Le bénéfice d'un traitement par hormone de croissance chez ces patients est modéré. Il concerne le gain de taille et une modification de la composition corporelle en augmentant la masse maigre et en diminuant la masse grasse.

3.1.5. Déficit somatotrope chez l'adulte

Parmi les causes de déficit somatotrope chez l'adulte, les pathologies tumorales occupent la première place. Les adénomes hypophysaires sont les plus fréquents. La plupart des déficits idiopathiques isolés en GH de l'enfance ne persistent pas à l'âge adulte. Une sécrétion normale d'hormone de croissance est retrouvée chez 70 à 80 % des patients réévalués après la puberté. En cas d'insuffisance antéhypophysaire, même si celle-ci est correctement substituée sur les axes thyréotrope, corticotrope et gonadotrope, des symptômes attribués au déficit non substitué en GH persistent.
Le déficit somatotrope de l'adulte induit une modification de la composition corporelle avec une augmentation de la masse grasse essentiellement au niveau abdominal, une diminution de la masse maigre et de la masse musculaire, une fatigabilité accrue et une diminution de la densité osseuse. Les études épidémiologiques rétrospectives mettent en évidence une augmentation de l'incidence de la mortalité par maladie cardiovasculaire chez les patients souffrant d'insuffisance antéhypophysaire globale malgré les traitements hormonaux substitutifs habituels. Cependant, la place réelle du déficit somatotrope dans cette diminution de l'espérance de vie n'est pas connue.
Le traitement par GH modifie la composition corporelle avec augmentation de la masse maigre et diminution de la masse grasse. Cela se traduit par une réduction du rapport taille/hanche ainsi que du pli cutané. De plus, les patients traités ont rapporté une amélioration subjective de leur capacité physique et de leur résistance à l'effort. Les premiers jours ou semaines peuvent être marqués par une discrète prise de poids et par la survenue d'oedèmes malléolaires liés à la rétention hydrosodée que provoque le traitement par GH.
Le traitement par GH semble améliorer modestement le profil lipidique. L'évolution de la glycémie et de l'insulinémie est très variable d'une étude à l'autre. Les études actuellement disponibles ne permettent pas d'évaluer l'effet du traitement par la GH vis-à-vis du risque athéromateux et sur la mortalité des patients ayant un déficit en GH.
Le traitement par GH pendant 12 mois augmente de façon modérée la densité minérale osseuse. Il existe peu d'études évaluant l'effet du traitement par GH sur l'incidence des fractures.
On ne dispose pas de données à long terme sur l'efficacité et la tolérance du traitement par l'hormone de croissance.

4. Modalités d'utilisation

Le traitement doit être instauré à l'hôpital par des spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Tous les ans, l'intérêt du traitement doit être réévalué à l'hôpital par ces mêmes spécialistes.
Le renouvellement de la prescription initiale à la même posologie est possible, dans les périodes intermédiaires, par tout médecin.
Il existe des cas de patients non répondeurs, pour lesquels aucun facteur prédictif n'a actuellement été identifié, tant chez l'enfant que chez l'adulte.
Pour permettre un meilleur suivi des patients, le changement de GH n'est pas recommandé au cours du traitement, sauf si le prescripteur hospitalier qui a initié le traitement l'estime justifié.
L'arrêt du traitement est impératif en cas d'apparition ou d'évolution d'un processus tumoral.
Spécificité de l'enfant :
Le traitement par GH ne permettant pas d'améliorer la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées, il est important de bien peser la décision d'instauration du traitement par hormones stéroïdiennes sexuelles.
Le respect des mentions légales actualisées de l'AMM est essentiel. Les parents et/ou les familles doivent être informés de la survenue possible de certains effets indésirables et les patients soumis à une surveillance médicale régulière.

4.1 Mise sous traitement

Le spécialiste habilité doit s'assurer que le patient répond aux critères de mise sous traitement ; l'absence de contre-indications doit être vérifiée ; la spécialité prescrite doit posséder l'indication requise.

4.1.1. Chez l'enfant
4.1.1.1. Retard de croissance lié à un déficit somatotrope

Deux conditions sont nécessaires pour l'attribution du traitement :

De plus, le diagnostic du déficit en GH doit être dûment prouvé par des explorations appropriées. La sécrétion de GH étant variable dans le nycthémère, un seul dosage est insuffisant pour affirmer le déficit en GH.
Deux épreuves de stimulation distinctes doivent être effectuées à des dates différentes dont au moins une couplée : insuline/arginine, glucagon/propranolol, glucagon/betaxolol, clonidine/betaxolol. Il est recommandé d'utiliser, dans les dosages, comme étalon, une GH recombinante (1 mg = 3 UI). Les résultats sont exprimés en mUI/l (ou en µg/l). L'ensemble des données permet de conclure à :

• un déficit complet en GH : 2 épreuves < 10 mUI/l (3,3 µg/l) ;
• une éventualité d'un déficit partiel : pics entre 10 et 20 mUI/l (3,3 µg/l à 6,6 µg/l).

Un seul test ayant entraîné une réponse de GH > 20 mUI/l (6,6 µg/l) doit faire écarter le diagnostic de déficit somatotrope.
En cas de déficit partiel associé à une surcharge pondérale > 20 %, les résultats des tests de stimulation de GH sont faussement abaissés et difficilement interprétables. Le diagnostic repose sur le dosage d'IGF 1 : un résultat normal voire supérieur à la normale exclut le diagnostic de déficit en GH associé à une obésité et invite à pratiquer une réévaluation environ 6 mois après restriction calorique et perte pondérale.
En cas de déficit partiel associé à une petite taille d'un ou des deux parents, la décision de traitement par la GH repose outre sur la taille (- 2 DS) et la vitesse de croissance au cours de l'année écoulée (< - 1 DS pour l'âge ou < 4 cm/an), sur l'âge osseux et sur la taille prédite à l'âge adulte (inférieure à la taille cible).
La recherche d'une cause (IRM ou scanner hypophysaire) et de déficits hypophysaires associés est une étape importante de la démarche.
En cas d'antécédents de leucémie ou de tumeur, il est fortement conseillé d'attendre un an de rémission avant la mise en route du traitement.

4.1.1.2. Retard de croissance associé à un syndrome de Turner

Le diagnostic est fondé sur le caryotype. Celui-ci permet de définir les anomalies de nombre et/ou de structure concernant le chromosome X.
Il n'y a pas de limite inférieure d'âge de mise sous traitement mais la limite supérieure de mise sous traitement est un âge osseux de 12 ans.
Un traitement substitutif estrogénique devra être instauré tardivement à posologie progressive afin de ne pas perdre le bénéfice induit par la GH.

4.1.1.3. Retard de croissance
lié à une insuffisance rénale chronique

Lorsque le traitement conservateur ne suffit pas à maintenir une vitesse de croissance adéquate pour l'âge, le traitement par la GH peut être indiqué. La fonction rénale, déterminée par la mesure de la clairance de la créatinine, doit être inférieure à 60 ml/mn/1,73 m² (normale 120  20 ml/mn/1,73 m²).
Afin de confirmer le retard de croissance, la croissance aura dû être suivie au préalable pendant un an avant de mettre en route le traitement.
Les critères d'attribution du traitement hormonal par la GH sont :

Le traitement symptomatique dit conservateur de l'insuffisance rénale chronique (correction de la déshydratation et de l'acidose, prévention de l'ostéodystrophie rénale et optimisation des apports nutritionnels) devra avoir été instauré au préalable (au moins un an) et sera maintenu pendant toute la durée du traitement par hormone de croissance.

4.1.1.4. Retard de croissance lié à un syndrome de Prader-Willi

Le diagnostic de syndrome de Prader-Willi est difficile à affirmer cliniquement. C'est pourquoi un test génétique doit être pratiqué. Plusieurs tests de confirmation existent :

• soit l'analyse de méthylation du locus PWS par PCR ou par Southern blot (recommandée actuellement comme test de première intention avec une excellente sensibilité et spécificité) ;
• soit la recherche d'une micro-délétion de la région 15(q11-13) en cytogénétique moléculaire (hybridation in situ, sensibilité de l'ordre de 70 %) ;
• soit la démonstration d'une disomie uniparentale maternelle de la région 15(q11-13) (sensibilité de l'ordre de 30 %).

La réalisation d'un de ces tests avec présence d'une anomalie suffit à confirmer le diagnostic.
En l'absence de données sur le patient de plus de 12 ans et d'informations sur la tolérance à long terme, il est recommandé de limiter la prescription de GENOTONORM à l'enfant de moins de 12 ans atteint de syndrome de Prader-Willi confirmé par test génétique approprié.

4.1.2. Chez l'adulte

Le traitement par hormone de croissance ne doit pas être systématique chez les sujets ayant des critères biologiques de déficit en hormone de croissance.
Il n'y a pas de données permettant de recommander l'initiation du traitement par la GH chez l'adulte de plus de 60 ans.
Les explorations ne doivent être réalisées que chez les patients avec une pathologie évoquant un déficit somatotrope et ayant obligatoirement :

Il n'est pas nécessaire de rechercher un déficit somatotrope chez les patients porteurs d'un micro-adénome hypophysaire (taille inférieure à 1 cm de diamètre) à moins qu'un autre déficit antéhypophysaire (excepté le déficit en prolactine) ne soit présent.
Le traitement substitutif des autres déficits hormonaux devra être adapté et stable depuis trois mois. Une valeur plasmatique de GH isolément basse ne permet pas de prouver le déficit somatotrope.
Le diagnostic de déficit somatotrope doit être confirmé à l'âge adulte. Le critère nécessaire est un pic de GH inférieur à 10 mUI/l (3,3 µ g/l) lors du test de stimulation de l'hormone de croissance par l'hypoglycémie insulinique, en dehors de ses contre-indications.
Le test d'hypoglycémie provoquée par l'injection intraveineuse d'insuline avec obtention d'une glycémie à 0,40 g/l (2,2 mmol/l) permet de distinguer le déficit somatotrope de la réduction de sécrétion de GH qui accompagne généralement le vieillissement ou l'obésité.
Ce test doit être réalisé dans des services d'endocrinologie habitués à sa réalisation. Il est contre-indiqué chez les patients ayant des signes électrocardiographiques ou des antécédents de cardiopathie ischémique et/ou atteints d'épilepsie. Dans ces cas, on utilisera un autre test de stimulation.
D'autres explorations peuvent être nécessaires selon les particularités cliniques du patient.

4.1.2.1. Déficit somatotrope acquis pendant l'enfance

Les déficits somatotropes isolés de l'enfance doivent être réévalués de manière particulière. Chez ces patients, le déficit en GH de l'adulte est moins probable. Dans ces cas, deux tests de stimulation de la GH sont nécessaires, à savoir le test d'hypoglycémie insulinique et un second test (test à la GHRH, test couplé : GHRH-arginine, GHRH-ornithine, glucagon-betaxolol, glucagon-propranolol), sauf en cas de taux bas d'IGF-1 (< - 2DS) qui est considéré comme un test.

4.1.2.2. Déficit somatotrope acquis à l'âge adulte

Les patients doivent avoir :

La surveillance particulière devra porter sur :

De plus, l'analyse du bénéfice devra porter à la fois sur la croissance et sur la composition corporelle qu'il est recommandé de suivre par des examens appropriés.
Les données des essais cliniques ont mis l'accent sur la nécessité d'une prise en charge globale, diététique en particulier, de l'affection. L'utilisation isolée d'un traitement par GH est peu efficace. En effet, le service médical rendu par la GH dans cette pathologie est modéré avec un rapport efficacité/effets indésirables moyen.

4.2.2. Chez l'adulte

Il n'existe pas actuellement de critère validé pour évaluer l'efficacité du traitement chez l'adulte. L'amélioration est essentiellement subjective.
Un suivi systématique des prescriptions sera réalisé auprès des patients nouvellement traités par GENOTONORM. Le médecin traitant devra participer au recueil des données mis en place par le laboratoire Pharmacia SAS, en collaboration avec l'Observatoire national des prescriptions et consommations des médicaments dans les secteurs ambulatoire et hospitalier.
Les patients traités par la GH doivent bénéficier d'un examen clinique (poids, circonférence-taille/hanche, pression artérielle) tous les 1 à 2 mois jusqu'à obtention des doses optimales. Quand le traitement est stabilisé, 1 à 2 visites par an suffisent.
Une appréciation de la qualité de vie ainsi que des paramètres de composition corporelle, en les comparant aux données de l'examen avant traitement, permet de décider de la poursuite du traitement.
Lorsque le déficit est secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés régulièrement (suivi par IRM) afin de dépister une éventuelle progression ou une récidive. Toute récidive ou progression de la tumeur implique l'arrêt du traitement.
L'observance et les résultats du traitement substitutif des déficits antéhypophysaires associés doivent être vérifiés au moins 1 fois par an.
L'expérience d'un traitement au long cours par l'hormone de croissance chez l'adulte est limitée.

4.3. Arrêt définitif du traitement
4.3.1. Chez l'enfant
Dans les cas d'un déficit somatotrope
ou d'un syndrome de Turner

Apparition ou évolution d'un processus tumoral.
Vitesse de croissance sous traitement inférieure à 3 cm/an quel que soit l'âge.
Age osseux :
> 15 ans ou taille > 170 cm chez le garçon ;
> 13 ans ou taille > 160 cm chez la fille.
Ces deux derniers critères d'arrêt du traitement pourront être discutés en cas de déficit sévère en GH, si le potentiel statural génétique n'est pas atteint.

Dans le retard de croissance
lié à une insuffisance rénale chronique

Apparition ou évolution d'un processus tumoral.
Vitesse de croissance sous traitement inférieure à 3 cm/an quel que soit l'âge.
Age osseux :
> 15 ans ou taille > 170 cm chez le garçon ;
> 13 ans ou taille > 160 cm chez la fille.
Ces deux derniers critères d'arrêt du traitement pourront être discutés en cas de déficit sévère en GH, si le potentiel statural génétique n'est pas atteint.
Transplantation rénale.

Dans le syndrome de Prader-Willi

Apparition ou évolution d'un processus tumoral.
Après l'âge de 14 ans ou une vitesse de croissance sous traitement inférieure à 3 cm/an quel que soit l'âge.
Age osseux :
> 15 ans ou taille > 170 cm chez le garçon ;
> 13 ans ou taille > 160 cm chez la fille.

4.3.2. Chez l'adulte

Il n'existe pas de critère d'arrêt du traitement par la GH chez l'adulte. Dans les études, 12 à 35 % des patients arrêtent le traitement après 12 mois et 75 % à 24 mois. La nécessité d'injections sous-cutanées quotidiennes est une des raisons principales de ces interruptions de traitement.

5. Conditions d'utilisation

Ces spécialités sont à manipuler en respectant des conditions rigoureuses d'asepsie.
GENOTONORM ne doit être reconstitué qu'avec le solvant fourni par le laboratoire. La solution reconstituée ne doit pas être agitée vigoureusement car cela peut dénaturer le principe actif.
Conservation : durée maximale et précautions particulières.

6. Mise en garde des prescripteurs

Les prescripteurs doivent être mis en garde sur le fait que le rapport bénéfice/effets indésirables n'est évalué que pour les indications thérapeutiques retenues par l'AMM. L'utilisation des hormones de croissance dans des situations qui n'ont aucune justification en pratique médicale n'est pas dénuée de risques et soulève des réserves au plan de l'éthique.
Le corps médical doit être conscient des risques liés à ce détournement d'usage.

7. Spécifications économiques et médico-sociales
7.1. Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.
Renouvellement de la prescription initiale à la même posologie (même posologie par kg ou par m² pour l'enfant), dans les périodes intermédiaires, possible par tout médecin.
Le pharmacien d'officine doit s'assurer que la qualification du prescripteur apparaissant sur l'ordonnance initiale hospitalière est conforme ; lors du renouvellement de prescription, il s'assure de la présentation de l'ordonnance hospitalière datée de moins de 1 an.

7.2. Conditions de prise en charge

Taux de remboursement : 100 %.
La prescription doit être rédigée sur une ordonnance de médicament d'exception, dans le respect des indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement mentionnées dans cette fiche.

7.3. Coût du traitement

Les hormones de croissance sont des médicaments très onéreux qui ne doivent être utilisés qu'après estimation individuelle du bénéfice thérapeutique attendu.

7.4. Médicaments comparables

Tailles et poids moyens des garçons et filles de 1 mois à 20 ans et demi
(d'après les courbes de Sempé et Pedron, 1979)
Garçons

Filles