Arrêté du 5 juin 2003 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0322055A

(Journal officiel du 26 juin 2003)

Le ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Vu l'arrêté du 30 octobre 1996 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu l'arrêté du 18 janvier 2000 modifiant l'addenda à la fiche d'information thérapeutique annexée à l'arrêté du 17 novembre 1997 ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent aux annexes I et II.

Art. 2. - Les annexes II des arrêtés du 30 octobre 1996 et du 18 janvier 2000 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux sont abrogées et remplacées par l'annexe II du présent arrêté.

Art. 3. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 5 juin 2003.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le sous-directeur
du financement
du système de soins,
S. Seiller
Par empêchement
du directeur général de la santé :
La sous-directrice
de la politique
des produits de santé,
H. Sainte Marie

A N N E X E I

Pour les spécialités Kytril citées ci-après, les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :

A N N E X E I I
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
MÉDICAMENT D'EXCEPTION
Granisétron
KYTRIL

KYTRIL 3 mg/3 ml, solution injectable IV.
KYTRIL 1 mg, comprimé pelliculé.
KYTRIL 2 mg, comprimé pelliculé.
Cette fiche annule et remplace la FIT publiée au Journal officiel du 19 novembre 1996 et les addenda publiés au Journal officiel des 6 décembre 1997 et 26 janvier 2000.

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

KYTRIL est un médicament remboursable aux assurés sociaux dans les seules indications : « Nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte ainsi que, pour la forme injectable (et les comprimés à 2 mg), par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte. »
La fiche d'information thérapeutique établie par la Commission de la transparence précise les conditions d'utilisation ainsi que l'intérêt clinique de ce médicament.
D'une façon générale, ce médicament est administré avant la chimiothérapie ; si nécessaire, le traitement peut être renouvelé dans les 24 premières heures.
Pour des raisons médico-économiques, le remboursement de ce médicament aux assurés sociaux est subordonné à la prescription sur une ordonnance de médicament d'exception attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
En tout état de cause, les pathologies ouvrant droit à la prise en charge de KYTRIL entrent dans le cadre de la réglementation des affections de longue durée avec exonération du ticket modérateur selon l'article D. 322-1 du code de la sécurité sociale.

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KYTRIL (granisétron) est un antiémétique qui appartient à la classe des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Il s'agit d'une classe de médicaments qui permet d'améliorer la tolérance digestive des traitements cytotoxiques anticancéreux, en particulier des chimiothérapies hautement émétisantes.
Les nausées et vomissements constituent un effet secondaire extrêmement fréquent et l'un des plus mal ressentis par les patients traités par radiothérapie ou par chimiothérapie anticancéreuse. Les antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine ont nettement amélioré leur prise en charge et sont devenus, en quelques années, le traitement de référence.

I. - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
PRISES EN CHARGE

KYTRIL 3 mg/3 ml, solution injectable pour voie IV (AMM du 12 avril 1991). - Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
KYTRIL 1 mg, comprimés (AMM du 10 mars 1994). - Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte.
KYTRIL 2 mg, comprimés (AMM du 19 février 1997). - Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante et la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Chez l'adulte, à partir de 15 ans.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, ni l'insuffisant rénal ou hépatique.
KYTRIL 3 mg/3 ml, solution injectable IV :
La dose initiale est de 3 mg administrée soit en perfusion, soit en IV lente avant la chimiothérapie ou la radiothérapie.
Pour le traitement des nausées ou des vomissements aigus, une, voire deux ampoules supplémentaires peuvent être administrées au cours des 24 premières heures (en respectant un intervalle d'au moins 10 minutes entre deux injections).
La posologie maximum à ne pas dépasser est de 9 mg/24 heures.
Ce médicament ne peut être administré par voie intraveineuse qu'après dilution extemporanée, soit en perfusion sur une durée de 5 minutes, soit en IV lente sur une durée de 30 secondes minimum.
KYTRIL 1 mg, comprimés :
2 mg par jour administrés selon l'un des deux schémas posologiques suivants :
- soit un comprimé à 1 mg administré dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie, à renouveler dans les 12 heures ;
- soit deux comprimés à 1 mg administrés dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie.
Il est inutile de poursuivre le traitement plus de 24 heures.
KYTRIL 2 mg, comprimés :
2 mg par jour administrés dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.
Il est inutile de poursuivre le traitement plus de 24 heures.

III. - EFFICACITÉ
1. Chimiothérapies cytotoxiques

a) Forme injectable IV :
Le critère principal d'efficacité utilisé dans les essais a été le taux de contrôle complet des nausées et vomissements, au cours des premières 24 heures (nausées et vomissements aigus). L'activité les jours suivants (nausées et vomissements retardés) n'a pas fait l'objet d'études contrôlées. Les études ont porté sur des chimiothérapies hautement émétisantes (avec cisplatine) ou moyennement émétisantes (les autres agents cytotoxiques), le plus souvent de durée brève et chez des patients adultes non antérieurement exposés à une chimiothérapie.
Au cours des chimiothérapies hautement émétisantes (cisplatine  50 mg/m²), le granisétron administré à la dose de 40 µg/kg avant la chimiothérapie et renouvelé éventuellement 1 à 2 fois dans les premières 24 heures, en cas de vomissements, donne des résultats superposables le premier jour comme les jours suivants à une association de métoclopramide à forte dose (7 mg/kg) et de dexaméthasone (12 mg) mais avec une tolérance améliorée.
Au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes, KYTRIL donne des résultats supérieurs, le premier jour comme les jours suivants à :
- dexaméthasone 12 mg + chlorpromazine 25 mg répétée 1 à 6 fois par jour ;
- dexaméthasone 10 mg + prochlorpérazine 10 mg.
Enfin une étude contre placebo regroupant un faible nombre de patients (28) montre qu'après échec du placebo, le granisétron IV à la dose de 3 mg, utilisé donc à titre curatif, permet de contrôler les vomissements dans 9 cas sur 13.
Remarques :
L'efficacité de la forme IV a été reconnue dans les nausées et vomissements aigus, aussi bien à titre préventif qu'à titre curatif après la survenue d'un premier vomissement.
Doses actives :
Deux études randomisées ont comparé 40 µg/kg (soit environ 3 mg pour un adulte de 70 kg) et 160 µg/kg avant la chimiothérapie. Il n'y a pas de différence significative entre le premier jour et les jours suivants, tant pour les chimiothérapies hautement émétisantes que pour les chimiothérapies moyennement émétisantes.
Des doses inférieures (10 ou 20 µg/kg) ont été étudiées de manière comparative dans des études internationales récentes et semblent aussi efficaces qu'une dose plus élevée (40 µg/kg).
b) Formes orales :
L'efficacité a été démontrée dans la prévention des nausées et vomissements survenant le premier jour au cours des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.
Par contre, dans la prévention des nausées et vomissements retardés, survenant après le premier jour, l'efficacité n'est pas démontrée et cette indication n'a pas été retenue par l'AMM.
Doses actives :
Dans les chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes, la posologie de 1 mg x 2 donne des résultats supérieurs à la posologie de 0,25 mg x 2.
L'administration en prise unique de 2 mg per os 1 heure avant la chimiothérapie, comparée à l'administration de 1 mg avant, renouvelée dans les 12 heures, a montré des résultats similaires sur le contrôle des nausées et vomissements, soit 50 % de répondeurs complets. La tolérance a été comparable dans les deux groupes.

2. Radiothérapie cytotoxique

a) Forme injectable IV :
L'efficacité du granisétron injectable a été démontrée au cours :

• des irradiations corporelles totales dans le cas de greffes médullaires où il donne des résultats supérieurs à une association métoclopramide 20 mg - dexaméthasone 6 mg/m² - lorazépam 2 mg ;
• des irradiations hémicorporelles inférieures pratiquées dans le cadre du traitement des métastases osseuses.

En l'état actuel des données, KYTRIL améliore de façon significative la tolérance digestive immédiate, au cours :

• des irradiations corporelles totales ;
• des irradiations abdominales étendues à fortes doses.

Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'efficacité au cours de la radiothérapie conventionnelle.
b) Forme comprimé 2 mg :
La démonstration de l'efficacité du granisétron comprimé à 2 mg a été démontrée au cours des irradiations abdominales hautes.
Dans la radiothérapie hautement émétisante, une étude randomisée double aveugle versus placebo, réalisée chez 260 patients adultes ayant un cancer nécessitant 10 à 30 fractions d'irradiation abdominale haute, a montré que KYTRIL 2 mg administré en 1 prise 2 heures avant l'irradiation retarde significativement le délai de survenue des nausées ou vomissements. Le délai médian d'apparition du premier vomissement est de 35 jours sous granisétron versus 9 jours sous placebo ; celui de la première nausée est de 9 jours chez les patients traités versus 1 jour sous placebo.
L'amélioration est significative jusqu'à 10 fractions d'irradiation.

IV. - INTÉRÊT CLINIQUE
1. Dans les chimiothérapies anticancéreuses

Le pouvoir émétisant des chimiothérapies anti-cancéreuses est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :
Au type de chimiothérapie :

Au patient :

• antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;
• sexe : les femmes sont plus sensibles ;
• âge : les enfants et les adultes de moins de 40 ans sont plus sensibles.

Au type de cancer :

• les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales sont également plus susceptibles d'intolérance digestive.

L'utilisation de KYTRIL 3 mg IV est justifiée au cours des chimiothérapies moyennement ou hautement émétisantes dans le contrôle des nausées et vomissements aigus survenant dans les 24 premières heures. L'efficacité est comparable à celle du ZOPHREN, d'après les données de la littérature (3 mg de granisétron se sont montrés équivalents à l'administration d'un bolus de 8 mg, 24 ou 32 mg d'ondansétron).
L'utilisation de KYTRIL comprimé 1 mg n'est justifiée que dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits par des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.
Le maintien du dosage 1 mg en 2 prises apparaît justifié lors de chimiothérapies fractionnées, en permettant de prévenir les nausées et vomissements induits par chaque administration de cytotoxique émétisant.
L'utilisation de KYTRIL comprimé 2 mg n'est justifiée que dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits par des chimiothérapies moyennement à hautement émétisantes.
L'utilisation du granisétron n'est pas justifiée :

Remarque :
Les essais thérapeutiques ont été réalisés au cours de chimiothérapies émétisantes administrées le plus souvent sur un seul jour. Néanmoins, en pratique, l'administration des cytotoxiques peut s'étaler sur plusieurs jours consécutifs ; il peut être utile de répéter l'administration de KYTRIL ampoules injectables au cours de la chimiothérapie émétisante.

2. Dans la radiothérapie

Le pouvoir émétisant d'une radiothérapie est variable et lié à plusieurs paramètres :

Les irradiations les plus fortement émétisantes sont :

• les irradiations corporelles totales, pratiquées le plus souvent dans le cadre du conditionnement des allogreffes médullaires ;
• les irradiations hémicorporelles totales et les irradiations abdominales à fortes doses et étendues, pratiquées le plus souvent à titre palliatif.

Le traitement préventif par KYTRIL ampoules injectables ou KYTRIL comprimés à 2 mg apparaît justifié dans ces indications, à la période aiguë des nausées et vomissements, le premier jour.
Il n'y a pas d'intérêt démontré à utiliser KYTRIL ampoules injectables ou KYTRIL comprimés à 2 mg au cours des irradiations conventionnelles à doses fractionnées et potentiellement émétisantes.

V. - ÉVALUATION DU RISQUE THÉRAPEUTIQUE
1. Contre-indications

Allergie connue au KYTRIL.

2. Effets indésirables

Les effets secondaires immédiats les plus fréquemment observés sont les céphalées et la constipation. Les autres effets secondaires (somnolence, hypotension artérielle, légère augmentation transitoire des transaminases, réactions cutanées bénignes) sont rares.
Les réactions sévères sont exceptionnelles.

3. Interactions médicamenteuses

L'induction des enzymes hépatiques liés au phénobarbital provoque une augmentation de la clairance plasmatique totale du granisétron, d'environ 25 %, sans conséquence clinique.
Il n'y a pas d'interaction avec la cimétidine, l'halopéridol, le lorazépam.

4. Terrains à risque

Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des caractéristiques de l'AMM : contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.

5. Mode d'utilisation

Précautions particulières de conservation : KYTRIL injectable doit être conservé à l'abri de la lumière.
Compatibilité de KYTRIL injectable : le granisétron ne doit être administré en perfusion ou en IV lente qu'après dilution dans les liquides de perfusion recommandés dans l'AMM.

(Journal officiel du 26 juin 2003)
VI. - AMÉLIORATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU
1. Dans les chimiothérapies anticancéreuses

KYTRIL injectable (avis du 24 janvier 1996) constitue un progrès important en terme d'efficacité et de tolérance contre les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques. Cet apport est prouvé et majeur en traitement préventif des nausées et vomissements aigus.
KYTRIL comprimés 1 mg apporte une ASMR mineure en terme de confort du malade (1 injection évitée) dans les chimiothérapies modérément émétisantes (avis du 24 janvier 1996) et dans les chimiothérapies hautement émétisantes (avis du 11 octobre 2000), Kytril comprimé 1 mg n'apporte pas d'ASMR par rapport aux médicaments de la classe pharmacothérapeutique de référence dans la prévention des nausées et des vomissements aigus compte tenu que la chimiothérapie cytotoxique hautement émétisante chez l'adulte s'administre par voie veineuse.
KYTRIL comprimés 2 mg est un complément de gamme justifié (niveau IV) dans les chimiothérapies modérément émétisantes (avis du 4 juin 1997 et du 25 mars 1998) et dans les chimiothérapies hautement émétisantes (avis du 11 octobre 2000), Kytril comprimé 2 mg n'apporte pas d'ASMR par rapport aux médicaments de la classe pharmacothérapeutique de référence dans la prévention des nausées et des vomissements aigus compte tenu que la chimiothérapie cytotoxique hautement émétisante chez l'adulte s'administre par voie veineuse.

2. Dans la radiothérapie

Avis du 24 janvier 1996 : l'efficacité antiémétique du KYTRIL injectable est supérieure aux traitements conventionnels pour les irradiations étendues et pour des doses fractionnées élevées. Il en résulte, dans ces situations, une amélioration du service médical rendu importante (niveau II).
Avis du 6 août 1999 : KYTRIL comprimé 2 mg partage la même amélioration du service médical rendu que ZOPHREN comprimé 8 mg.

VII. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES
ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : Roche.
Coût de traitement :