Arrêté du 5 août 2003 modifiant la liste des spécialités
pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SANS0323052A

(Journal officiel du 5 septembre 2003)

Le ministre de la santé, de la famille et des personnes handicapées,
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu le code de la santé publique ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Après avis de la Commission de la transparence ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale,

Arrête :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
A l'annexe II figure la fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale.
Les seules indications thérapeutiques d'Enbrel ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement sont les suivantes :
- traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications) ;
- Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. Chez ces patients, Enbrel ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie, tels que mesurés par radiographie ;
- traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. Enbrel n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
Art. 2. - Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.
Fait à Paris, le 5 août 2003.

Pour le ministre et par délégation :

Par empêchement du directeur
de la sécurité sociale :
Le chef de service,
P. Ricordeau
Par empêchement
du directeur général de la santé :
Le chef de service,
P. Penaud

ANNEXE I

Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes, pour lesquelles le taux de participation de l'assuré est prévu au 6° du deuxième alinéa de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale.
Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II :

ANNEXE II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
Médicament d'exception
Etanercept
ENBREL

ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies.
ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Boîte de 4 flacons.

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale
(Art. R. 163-2, 3e alinéa, du code de la sécurité sociale)

ENBREL (étanercept) est un médicament soumis à prescription restreinte dont les conditions de prise en charge relèvent de la procédure des médicaments d'exception.
L'étanercept est un antagoniste du TNF alpha et une protéine de fusion du récepteur p75 du TNF (facteur nécrosant des tumeurs).

Indications thérapeutiques remboursables

ENBREL est indiqué dans :

Critères de prescription et d'arrêt

Les critères de prescription et d'arrêt du traitement figurant dans la fiche d'information thérapeutique doivent être observés. Notamment, il conviendra d'exclure d'éventuelles contre-indications (hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, septicémie ou risque de septicémie, infection évolutive), et de ne pas associer avec l'anakinra.
Le traitement sera interrompu si l'efficacité mesurée à la 12e semaine s'avère insuffisante.

Modalités d'utilisation

Pour des raisons de santé publique, la prescription d'ENBREL est réservée aux spécialistes en rhumatologie, en pédiatrie et aux internistes en prescription initiale hospitalière de six mois.
La prescription d'ENBREL doit être rédigée sur une « ordonnance de médicament d'exception » attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
Pour que la prise en charge soit effective, cette maladie entrant dans le cadre des affections de longue durée, un protocole d'examen spécial prévu à l'article L. 324-1 du code de la sécurité sociale est établi ou renouvelé à cette occasion.

*
* *

L'étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF alpha). L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
Aucune autre spécialité à base d'étanercept n'est commercialisée.
Médicament d'exception.
Liste I.
Médicament à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Prescription réservée aux spécialistes en médecine interne, en pédiatrie et en rhumatologie.

I. - INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
PRISES EN CHARGE

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indications).
- ENBREL est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate. Chez ces patients, ENBREL ralentit la progression des dommages structuraux associés à la maladie, tels que mesurés par la radiographie.
- Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de l'enfant âgé de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.

II. - POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement par ENBREL doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste en médecine interne, en pédiatrie ou en rhumatologie ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Adultes (18-64 ans) :
25 mg d'ENBREL reconstitués dans 1 ml d'eau pour préparation injectable, administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, est la dose recommandée pour une réponse thérapeutique optimale. La dose de 25 mg administrée une fois par semaine donne une réponse thérapeutique plus lente et peut être moins efficace.
Sujets âgés ( 65 ans) :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
Enfants et adolescents ( 4 à < 18 ans) :
0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) après reconstitution de 25 mg d'ENBREL dans 1 ml d'eau pour préparation injectable, administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
Insuffisants rénaux et hépatiques :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

III. - ÉVALUATION DE L'INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE
1. Efficacité
a) Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond :
L'efficacité d'ENBREL a été évaluée dans une étude versus placebo chez 158 patients, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond.
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'ENBREL ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
Le taux de réponse ACR. 20 (American College of Rhumatology) est plus important :

Tous les domaines de l'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire, incluant l'état des fonctions articulaires, le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général) ont été améliorés chez les patients traités par ENBREL comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Le ralentissement des érosions articulaires est plus marqué sous ENBREL que sous placebo.
Chez les malades n'ayant jamais reçu de méthotrexate :
L'efficacité d'ENBREL a été évaluée dans une étude versus méthotrexate chez 424 malades, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'évolution récente ( 3 ans).
25 mg d'étanercept ont été administrés par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois.
Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine au cours des 8 premières semaines de l'étude et maintenues jusqu'à 24 mois.
Le ralentissement des érosions articulaires est plus marqué sous ENBREL que sous méthotrexate.
Les symptômes réapparaissent dans les 30 jours qui suivent l'arrêt du traitement.
Dans des études ouvertes, la reprise du traitement par ENBREL, après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné des réponses comparables à celles observées chez les patients recevant ENBREL sans interruption de traitement.
On ne dispose pas d'études d'une durée supérieure à 24 mois. Cependant, des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant ENBREL sans interruption sur des durées supérieures à 24 mois.

b) Traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire

La tolérance et l'efficacité d'ENBREL ont été évaluées dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants, âgés de 4 à 17 ans, avec une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate.
L'administration d'un AINS et/ou de prednisolone était autorisée chez les malades.
Dans la première phase de l'étude (3 mois), 51 des 69 malades (74 %) ont une réponse clinique.
Dans la deuxième phase de l'étude (4 mois) incluant les malades de la première phase avec une réponse clinique à 3 mois, 6 sur 25 malades sous étanercept ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 malades sous placebo.
Chez les malades ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire n'ayant pas répondu au 3e mois de traitement par étanercept, aucune donnée n'est disponible sur :

• les effets de la poursuite du traitement ;
• les effets de l'association étanercept et méthotrexate.

2.Sécurité et tolérance

Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris ENBREL, altèrent les défenses immunitaires du malade à l'encontre des infections et des tumeurs malignes.

a)Polyarthrite rhumatoïde

Les principaux événements indésirables rapportés dans le traitement par ENBREL sont :

• des infections, y compris des septicémies et des infections graves (mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration IV d'antibiotiques). La plupart de ces événements graves sont apparus chez des malades présentant des pathologies sous-jacentes qui, en plus de leur polyarthrite rhumatoïde, pouvaient favoriser une infection. Une surveillance attentive doit être exercée chez les malades traités par ENBREL développant une infection ;
• des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie) ;
• la formation d'auto-anticorps auto-immuns ;
• des atteintes neurologiques (sclérose en plaques mais la relation de cause à effet avec le traitement demeure incertaine) ;
• des réactions au point d'injection (environ 1/3 des malades) ;
• et des tumeurs malignes.

b)Arthrite chronique juvénile

Les événements indésirables rapportés dans le traitement de l'arthrite chronique juvénile polyarticulaire sont en général similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez l'adulte ; on note également des infections diverses graves (en particulier varicelle avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelles), gastro-entérites, dépressions/troubles de la personnalité, ulcères cutanés et oesophagites/gastrites.

IV.-STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux traitements de fond, la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde fait le plus souvent appel à une séquence de médicaments.
ENBREL est un traitement qui peut être employé après échec ou intolérance aux traitements de fond, notamment au méthotrexate.
Chez les malades non précédemment traités par le méthotrexate en l'absence de contre-indication au méthotrexate, les données disponibles et des incertitudes sur la tolérance à long terme ne permettent pas de recommander la prescription systématique d'ENBREL en première intention.
Pour les 3 indications, les modalités de traitement et de suivi sont les mêmes.

1.Mise sous traitement

La mise sous traitement par ENBREL concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active et très majoritairement les malades n'ayant pas répondu ou insuffisamment à un traitement bien mené par méthotrexate sur les critères cliniques (critère ACR ou DAS 28*) et la progression des lésions radiologiques.
*DAS 28 : Disease Activity Score :
DAS 28  3,2 : faible activité de la maladie ;
3,2 < DAS 28  5,1 : activité modérée de la maladie ;
DAS 28 > 5,1 : activité élevée de la maladie.
En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas lieu de prescrire ENBREL chez l'enfant de moins de 4 ans.
Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :

ENBREL ne doit pas être associé avec l'anakinra (KINERET).
ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL.
Pendant l'allaitement, il doit être envisagé soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou la survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'atteintes hématologiques.
Il est recommandé que les malades atteints d'arthrite chronique juvénile aient si possible leurs vaccinations à jour avant d'initier un traitement par ENBREL. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par ENBREL.
La tolérance à long terme d'ENBREL en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin.

2.Suivi du traitement
a)Efficacité

La réponse clinique maximale est généralement observée à la 12e semaine de traitement.

b)Tolérance

Des examens complémentaires, en particulier numération de la formule sanguine, doivent être réalisés chez tout malade présentant une fièvre ou une infection.
Une attention particulière doit être portée aux malades traités par ENBREL ayant des antécédents d'atteintes hématologiques.

3.Arrêt du traitement

Le traitement par ENBREL doit être interrompu si le malade développe une infection grave.
Si une atteinte hématologique est confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine, le traitement par ENBREL doit être arrêté.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par ENBREL doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié instauré.
Les malades exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par ENBREL et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
En cas d'efficacité insuffisante habituellement appréciée à la 12e semaine sur le critère ACR20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rhumatology), le traitement doit être arrêté.
La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

V.-SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES ET MÉDICO-SOCIALES

Laboratoire titulaire de l'AMM : Wyeth Lederlé.
Coût du traitement :