Vaccination contre l’hépatite B et
Premières atteintes démyélinisantes centrales aiguës

Comparaison bénéfices/risques de la vaccination

Daniel Lévy-Bruhl - Isabelle Rebière – Jean-Claude Desenclos – Jacques Drucker
Réseau National de Santé Publique – Septembre 1998
 

I Evaluation des risques liés à la vaccination

Cette évaluation repose sur :

• les données nationales de pharmaco-vigilance de l’Agence du Médicament. L’analyse porte sur les premières atteintes démyélinisantes centrales (PADC) survenues dans les suites d’une vaccination hépatite B entre 1990 et 1997.
• Les conclusions préliminaires des enquêtes cas-témoins ayant exploré la relation entre PADC et antécédent de vaccination hépatite B.
• Les données de vente de vaccin pour la période 1990-1997.

Les notifications de PADC enregistrées par l’Agence du Médicament ont été ventilées selon l’âge de la vaccination et le délai de survenue de l’atteinte neurologique.
Les risques de PADC pour un sujet vacciné ont été calculés sous l’hypothèse d’un risque identique pour chacune des doses d’une série comportant trois injections. Un taux de perte (" gaspillage ") estimé à 5 % des doses vendues a été considéré.
L’analyse a été faite sous l’hypothèse d’une relation causale entre la survenue d’une PADC et la vaccination. Deux valeurs du risque de PADC attribuable à la vaccination chez les vaccinés ont été retenues, 28,6 % et 44,4 %, correspondant respectivement à des risques relatifs de 1,4 et 1,8.
En l’absence d’études épidémiologiques chez l’enfant, ces valeurs ont été utilisées pour l’ensemble des classes d’âge.
Deux taux d’exhaustivité de la notification ont été considérés : 50 % et 100 %.

Le tableau 1 résume les données de vente de vaccin et de PADC notifiées en fonction de l’âge et du délai de survenue de l’atteinte neurologique.
Les tableaux 2a et 2b présentent les estimations des risques de PADC en fonction de l’âge, du taux d’exhaustivité de la notification, du délai de survenue et du risque relatif considéré.

Ces tableaux indiquent :

• l’absence de signalement de PADC chez les enfants âgés de moins de 7 ans alors que plus de 6 millions de doses de vaccin hépatite B ont été administrées à ces âges ;
• un nombre de PADC chez les enfants vaccinés âgés entre 7 et 15 ans qui paraît indépendant de la couverture vaccinale par âge, ce qui ne plaide pas en faveur d’une association avec la vaccination dans ces tranches d’âge ;
• pour l’ensemble des tranches d’âge, des taux d’incidence de PADC attribuables à la vaccination, dans l’hypothèse d’une association causale entre survenue d’une PADC et vaccination, qui varient peu avec l’âge, les taux minimum étant observés dans la tranche d’âge 10-12 ans. Ces taux de PADC restent inférieurs à 1 pour 100.000 vaccinés, même dans l’hypothèse la plus défavorable à la vaccination envisagée (0, 91 pour 100.000 chez l’adulte pour un risque relatif à 1,8, quel que soit le délai entre la vaccination et l’apparition des signes neurologiques et pour un taux d’exhaustivité de la notification des effets indésirables de la vaccination de 50 %)

Les données des tableaux 2 permettent d’estimer le nombre de PADC qu’induirait la vaccination dans une cohorte de 800.000 préadolescents vaccinés contre l’hépatite B, dans l’hypothèse d’une association causale entre la vaccination et la survenue d’une PADC, et pour des valeurs de l’augmentation du risque identique à celle suggérée par les enquêtes cas-témoin menées chez l’adulte. Ce nombre se situerait entre 0,56 PADC (pour un risque relatif de 1,4, avec prise en compte des seules PADC survenues dans les 2 mois suivant la vaccination et pour un taux d’exhausitivité des notifications de 100 %) et 2,2 PADC (pour un risque relatif de 1,8, avec prise en compte de l’ensemble des notifications et pour un taux d’exhausitivité des notifications de 50 %).

Par ailleurs, la comparaison des taux de PADC observés chez l’adulte avec les données d’incidence de la sclérose en plaques (SEP) ne permet pas de conclure quant à l’existence d’un risque lié à la vaccination. L’estimation de l’incidence annuelle de la maladie, fournie par l’Unité 360 de l’INSERM (1,7 pour 100.000 habitants), permet d’estimer à 0,6 pour 100.00 le taux d’incidence attendue des SEP dans les 2 mois suivant la vaccination des sujets de 20 à 44 ans (tranche d’âge dans laquelle surviennent 80 % des SEP et constituant 37,5 % de la population française). Le taux d’incidence brut des PADC observés chez l’adulte dans les 2 mois suivant la vaccination peut être estimé, d’après les données de pharmaco-vigilance figurant dans le tableau 1, à 0,67 pour 100.000 vaccinés. Plusieurs interprétations quant au risque lié à la vaccination hépatite B peuvent être faites de la comparaison entre ces deux chiffres (0,60 et 0,67 pour 100.000), selon le taux de déclaration des PADC et la proportion d’atteintes démyélinisantes sans les critères de dissémination dans le temps et dans l’espace (ADSTE) qui s’avéreront être des SEP. Les hypothèses extrêmes aboutissent en effet à un risque relatif compris entre 0,6 (taux de notification de 100 %, aucune ADSTE évoluant vers la SEP) et 2,3 (taux de notification de 50 %, toutes les ADSTE étant considérées comme SEP).
 

II Evaluation des bénéfices de la vaccination

Le bénéfice de la vaccination a été mesuré en termes d’hépatite B aiguës fulminantes évitées et de complications sévères de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B évitées (cirrhoses et hépato-carcinomes).
L’analyse a été conduite pour la stratégie de vaccination des pré-adolescents.
Les données utilisées sont, pour l’incidence de l’hépatite B aiguë symptomatique et la distribution des infections en fonction de l’âge, les données issues du Réseau Sentinelles (INSERM/DGS/RNSP).
Les données concernant la vaccination hépatite B et l’histoire naturelle de l’infection proviennent de la littérature internationale et ont été confirmées auprès des experts français du domaine.
L’ensemble de ces estimations figure dans le tableau 3.

L’analyse a été conduite pour deux niveaux d’incidence : celui qui prévalait en 1994, à l’aube de la campagne de vaccination hépatite B (7800 infections aiguës symptomatiques soit un taux d’incidence redressé de 13 pour 100.000) et pour le niveau le plus bas atteint depuis lors (3100 infections aiguës symptomatiques en 1996, soit un taux d’incidence redressé de 6 pour 100.000). Le premier scénario permet de comparer le bénéfice épidémiologique des vaccinations effectuées ces dernières années avec les possibles risques de PADC qu’ont encourus les sujets vaccinés. Le second scénario vise à effectuer la même analyse pour les vaccinations à venir. Cependant le fait que la réduction de l’incidence de l’hépatite B observée entre 1994 et 1996 soit en grande partie liée à la vaccination limite la portée des conclusions pour ce second scénario. En effet, une conclusion défavorable à la vaccination serait en contradiction avec les données d’incidence utilisées. En d’autres termes une réduction des indications de la vaccination basée sur les résultats de cette analyse ferait implicitement l’hypothèse, probablement largement non fondée à moyen terme, que la diminution de la couverture vaccinale n’aurait pas de conséquence sur l’incidence de l’hépatite B.

Le nombre cumulé d’infections par le virus de l’hépatite B, ainsi que les différentes manifestations cliniques résultantes, évitées par la vaccination a été estimé pour une cohorte de 800.000 préadolescents suivi de manière fictive jusqu’à l’âge de 30 ans. En effet les données actuelles montrent qu’en cas de séroconversion post-vaccinale, une mémoire immunologique de longue durée est induite, même en l’absence de rappel naturel ou vaccinal. Le recul actuellement disponible n’est que de 15 ans et une hypothèse d’une durée de protection de 20 ans apparaît constituer une hypothèse minimaliste. De même la valeur de l’efficacité vaccinale considérée (95 %) est une estimation minimale de l’efficacité du vaccin dans cette tranche d’âge.
 

Résultats :

Les risques cumulés pour une population de 800.000 enfants de pré-adolescents suivis jusqu’à l’âge de 30 ans figurent dans le tableau 4.

1. Hépatites B aiguës fulminantes (HBAF) évitées
   

Le bénéfice cumulé conféré par la vaccination, c’est à dire le nombre de cas d’HBAF évités chez ces 800.000 pré-adolescents suivis fictivement jusqu’à l’âge de 30 ans se situe entre 3 et 29 HBAF évitées, selon les hypothèses considérées en termes de niveau d’incidence et d’histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B.

2. Cirrhoses et hépato-carcinomes évités
   
   De même, le bénéfice cumulé conféré par la vaccination, c’est à dire le nombre de cas de cirrhoses ou d’hépato-carcinomes évités chez ces 800.000 pré-adolescents suivis fictivement jusqu’à l’âge de 30 ans se situe entre 12 et 147 selon les hypothèses considérées en termes de niveau d’incidence et d’histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B.
    

III Conclusion

Chez l’adulte :

La mise en évidence par les enquêtes cas-témoin d’une possible association entre vaccination hépatite B et premier épisode d’atteinte démyélinisante aiguë ne constitue pas un argument suffisant pour modifier la stratégie de vaccination de l’adulte. En effet les indications actuelles pour cette tranche d’âge sont limitées aux sujets à risque d’infection par le virus de l’hépatite B, pour lesquels au niveau individuel, le bénéfice de la vaccination dépasse très largement le possible risque. Ces résultats pourraient cependant conduire à renforcer le message selon lequel la vaccination hépatite B chez l’adulte devrait être limitée, en dehors des obligations vaccinales, aux sujets présentant un réel facteur de risque d’infection.

Chez le nourrisson :

En ce qui concerne le nourrisson, l’absence de signalement d’effets indésirables neurologiques sévères n’apporte pas d’argument en faveur d’une remise en cause de l’intégration de la vaccination hépatite B dans le calendrier vaccinal du nourrisson, sauf à disposer dans l’avenir d’éléments nouveaux concernant d’autres pathologies. Ces résultats pourraient conduire à renforcer le message de l’intérêt d’une vaccination la plus précoce possible, à un âge où elle est parfaitement tolérée et de plus particulièrement immunogéne.

Chez le grand enfant et l’adolescent :

En ce qui concerne les enfants entre 7 et 15 ans, il n’est pas possible à ce jour de conclure à une éventuelle responsabilité de la vaccination dans la survenue des quelques accidents neurologiques notifiés dans les suites d’une vaccination hépatite B. Cette incertitude rend difficile le choix d’une stratégie vaccinale concernant les pré-adolescents. Cependant quelques remarques peuvent être faites :

• Les données disponibles plaident en faveur d’un risque qui, s’il existe, est très faible.
• Du point de vue de la collectivité, les risques liés à l’hépatite B apparaissent supérieurs à l’éventuel risque de la vaccination, même pour le niveau actuel d’incidence. Quel que soit le scénario considéré, le risque, dans l’hypothèse possible mais non démontrée d’une association causale entre vaccination et survenue d’une première atteinte démyélinisante centrale, reste inférieur aux bénéfices cumulés de la vaccination pendant 20 ans. Dans le scénario le plus favorable, le bénéfice de la vaccination est de 29 hépatites fulminantes et 147 cirrhoses ou hépato-carcinomes évités versus 1 à 2 PADC induites par la vaccination. Dans le scénario le plus défavorable, la vaccination évite 3 hépatites fulminantes et 12 cirrhoses ou hépato-carcinomes (tableau 5).
• Cependant, cette analyse ne prend pas en compte le fait que les effets secondaires de la vaccination surviennent immédiatement alors que les bénéfices attendus en termes de pathologies sévères liées à l’infection chronique par le virus de l’hépatite B se situent dans un horizon pouvant aller jusqu’à plusieurs décennies.
• D’un point de vue individuel, le risque éventuel de PADC peut dépasser le risque individuel lié à l’hépatite B, dans la mesure où la vaccination de l’ensemble d’une cohorte inclut en majorité des sujets qui seront à très faible risque d’infection par le virus de l’hépatite B.
• La stratégie de vaccination des pré-adolescents constitue une action de rattrapage pendant 10 ans pour les cohortes d’enfants qui n’ont pas pu bénéficier de l’intégration en 1995 de la vaccination dans le calendrier du nourrisson. D’un point de vue épidémiologique, l’abandon de cette stratégie et le seul maintien de la vaccination des nourrissons et des sujets à risque aurait comme effet de retarder l’impact de la vaccination sur l ‘incidence des infections à l’âge adulte.
• A moins de remettre en cause l’objectif de contrôle voire d’élimination de l’hépatite B en France, l’interruption de la vaccination des pré-adolescents, cible de la vaccination adoptée conformément aux recommandations de l’OMS, ne devrait être envisagée qu’à la condition que des couvertures vaccinales très élevées puissent être atteintes chez le nourrisson.
   

Tableau 1 : Nombre de doses de vaccin contre l’hépatite B vendues, nombre de sujets vaccinés et nombre de PADC notifiées à l’Agence du Médicament en fonction de l’âge de vaccination et du délai de survenue - France, 1990-1997.

* pour une estimation moyenne de 3 doses par sujet vacciné et un taux de gaspillage estimé à 5%
 

Tableau 2a : Taux d’incidence pour 100.000 sujets vaccinés des PADC notifiées à l’Agence du Médicament attribuables à la vaccination en fonction de l’âge de vaccination, du taux d’exhaustivité de la notification et du délai de survenue, pour un risque relatif de 1,4 (risque attribuable = 28,6 %) - France, 1990-1997.

 

Tableau 2b : Taux d’incidence pour 100.000 sujets vaccinés des PADC notifiées à l’Agence du Médicament attribuables à la vaccination en fonction de l’âge de vaccination, du taux d’exhaustivité de la notification et du délai de survenue, pour un risque relatif de 1,8 (risque attribuable = 44,4 %) - France, 1990-1997.

Tableau 3 : Valeurs des paramètres utilisés dans les 2 scénarios de l’analyse à partir des propositions des experts – Réunions des 23 et 28 septembre 1998.

 

Tableau 4 : Bénéfices cumulés de la vaccination contre l’hépatite B pour 800 000 pré-adolescents vaccinés suivis jusqu’à l’âge de 30 ans en fonction de 2 estimations des taux d’incidence des infections aiguës symptomatiques – France.

 

Tableau 5 : Estimation du risque de première atteinte démyélinisante centrale (PADC) dans l’hypothèse d’une association causale avec la vaccination Hépatite B et des bénéfices de la vaccination pour une cohorte de 800.000 pré-adolescents suivis jusqu’à l’âge de 30 ans - France

* Estimation basse : 0,56 PADC pour un risque relatif de 1,4, prise en compte des notifications dans les 2 mois suivant la vaccination et taux d’exhausitivité des notifications de 100 %

Estimation haute : 2,2 PADC pour un risque relatif de 1,8, prise en compte de l’ensemble des notifications et taux d’exhausitivité des notifications de 50 %