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Point sur la
vaccination contre l'Hépatite B
Etudes sur les complications
neurologiques
susceptibles d'être provoquées par
la vaccination contre l'hépatite B
Etude cas témoins réalisée dans les services de neurologie français
(A. Alpérovitch, B. Bégaud)
Etude cas témoins sur la base de données GPRD
(L. Abenhaim, M. Sturkenboom)
Comparaison du nombre de cas observés au nombre de cas attendus
(Annie Fourrier, Service de pharmacologie, Bordeaux)
Etude Capture-recapture
(D. Costagliola, Agence du Médicament, INSERM SC4)
Etude cas témoins réalisée dans les services de neurologie français
(A. Alpérovitch, B. Bégaud)En 1997, une étude cas-témoins " pilote ", menée à la Fédération de Neurologie (Pr. O. Lyon-Caen, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière) avait permis d’estimer un odds-ratio statistiquement non significatif de 1.7 (IC95 % = [0.8 ; 3.7]) entre la vaccination contre l'hépatite B et la survenue d'une première poussée d'atteinte démyélinisante centrale (A. Alpérovitch).
Cette nouvelle étude menée en 1998 reprend sensiblement la même méthodologie, en l’étendant aux cas de 18 services hospitaliers de neurologie afin d’augmenter le recrutement et diminuer la possibilité de biais de sélection.
Cette étude type cas-témoin multicentrique a ainsi inclus 242 cas de première poussée d’atteinte démyélinisante et 407 témoins appariés sur le sexe, l’âge, le service de neurologie et la date d’hospitalisation. Lorsque seuls les patients pour lesquels la vaccination était validée par un carnet étaient inclus dans l’analyse, les résultats ont montré un odds-ratio de 1,4 (IC 95 % = [0,4 ; 4,5]) pour la relation entre la survenue d’une première atteinte démyélinisante et la vaccination contre l’hépatite B dans un délai de 2 mois précédant l’épisode. Lorsque les données de l’ensemble des patients étaient analysées, l’odds-ratio était estimé à 1,8 (IC 95% = [0,7 ; 4,6]).
L’exposition à la vaccination a pu être validée par les données du carnet de santé dans une proportion élevée des sujets inclus : 83 % chez les cas vaccinés et 93 % chez les témoins vaccinés.
Un autre point positif concernant la validité de l’étude est que la fréquence de la vaccination par tranche d’âge chez les témoins est similaire à celle de la population française (sondage IPSOS).
Cette étude est soumise aux possibilités de biais inhérents à l’ensemble des études cas-témoins de ce type. L’influence des biais de sélection est probablement faible mais des biais de participation peuvent être envisagés, compte tenu du taux non négligeable de données manquantes (24,1 % des cas et 39,3 % des témoins).
Etude cas témoins sur la base de données GPRD
(L. Abenhaim, M. Sturkenboom)L’étude réalisée par le Pr L. Abenhaim et M. Sturkenboom porte sur la base de données anglaise GPRD du United Kingdom Department of Health qui regroupe les données médicales de plus de 4 millions de personnes suivies par des médecins généralistes. Les patients inclus étaient âgés de 20 à 60 ans et devaient être inscrits dans la base de données depuis 1 an au moment du diagnostic. Les patients inclus étaient ceux pour lesquels une première poussée de démyélinisation, sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse était diagnostiquée en faisant référence à un diagnostic hospitalier ou d’un médecin spécialiste. L’ensemble des cas retrouvés a été validé, sur la base des données informatisées par un panel de 3 neurologues, en aveugle des données concernant l’exposition. Six témoins ont été appariés à chaque cas, en effectuant un appariement sur l’âge, le sexe et le cabinet médical. Les informations sur les facteurs de risque suivants ont été collectées : âge, sexe, grossesse, antécédents de maladie infectieuses, de chirurgie, de traumatisme, de pathologies inflammatoires ou musculo-squelettiques. La prise en compte de l’utilisation des autres traitements médicamenteux a été planifiée mais n’a pas pu être effectuée pour le moment.
Elle a inclu 520 cas de sclérose en plaques et de démyélinisation, et 2505 témoins. Celle-ci a montré un odds-ratio de 1,4 (Intervalle de Confiance à 95 % : IC 95% = [0,8 ; 2,4]) à 1,6 (IC 95% = [0,6 ; 3,9]) pour l’association avec la vaccination contre l’hépatite B (selon que la " fenêtre de temps " pour la vaccination était de 2 ou 12 mois). Des odds-ratios du même ordre de grandeur ont été estimés chez les hommes et les femmes séparément ainsi que chez les personnes âgées de moins de 45 ans. De plus, différentes analyses de sensibilité mènent à des résultats analogues. Le fait que ces intervalles de confiance incluent l’unité ne permet pas de conclure formellement à partir de ces résultats.
Il faut cependant noter que d’autres vaccins sont concernés par l’estimation d’odds-ratios élevés. C’est le cas du vaccin DTPP (OR = 1.6 (IC 95 % = [0.6 ; 4.0])), du vaccin grippal (OR = 1.5 (IC 95 % = [1.0 ; 2.3])), du vaccin contre le méningocoque (OR = 4.8 (IC 95 % = [1.2 ; 20])). Ce dernier exemple est un cas particulier car il est le seul pour lequel l’odds-ratio est statistiquement augmenté au seuil de 5 %.
Cette étude a également montré que l’exposition à une vaccination, quelle qu’elle soit, était associée à un odds-ratio de 1,7 (IC 95 % = [0,7 ; 3,1]), pour une fenêtre de temps de 2 mois précédant la survenue des troubles. Elle a également permis d’observer que le délai entre le premier symptôme ou signe de démyélinisation et le diagnostic de sclérose en plaques était plus court chez les personnes vaccinées que chez les non vaccinées. Ceci peut être le résultat d’un meilleur suivi des personnes vaccinées, ou la conséquence d’une forme accélérée de la maladie chez les personnes vaccinées. Ces deux hypothèses pourraient expliquer dans un cas comme dans l’autre les odds-ratios observés. Cependant, la date de référence (date de survenue des premiers symptôme chez les cas) utilisée dans l’étude, n’a pas encore pu être validée compte tenu des délais d’accès aux dossiers.
Comparaison du nombre de cas observés au nombre de cas attendus
(Annie Fourrier, Service de pharmacologie, Bordeaux)Cette étude, réalisée par A. Fourrier (Service de pharmacologie, Bordeaux), A. Alpérovitch (unité INSERM 360), B. Bégaud et J.L. Imbs (services de pharmacologie de Bordeaux et de Strasbourg), a comparé :
- le nombre de cas notifiés :
- sans antécédents pouvant faire évoquer un premier épisode de démyélinisation
- notifiés entre le 1er janvier 1994 et le 31 décembre 1996 au système de pharmacovigilance (Centres régionaux et laboratoires)
- âgés de 20 à 44 ans
- ayant présenté un premier épisode de de sclérose en plaques, de névrite optique , de papillite ou de myélite dans un délai maximal de 60 jours après une injection de vaccin contre l'hépatite B,
- et le nombre de cas attendus en fonction de 3 hypothèses d’incidence, et de l’estimation du nombre de personnes vaccinées dans la tranche d’âge 20-44 ans fournie par le panel DOREMA (21 551 763 doses permettent d’estimer que 3 304 603 hommes et 3 879 317 femmes ont été vaccinés dans les années 1994, 1995 et 1996).
Les résultats mènent à comparer l’effectif observé de 23 cas chez les hommes à un effectif attendu supérieur mais proche compris entre 23.46 et 31.06 selon les hypothèses d’incidence, tandis que chez la femme l’effectif observé égal à 60 est à comparer à un effectif attendu compris entre 55.47 et 72.93.
Cette étude n'a pas permis de mettre en évidence une augmentation significative du nombre de cas dans cette population vaccinée.
Cependant les effectifs observés sont proches des effectifs attendus et il faut prendre en compte pour l’interprétation de ces résultats le fait que la notification spontanée est entachée d'une sous notification inévitable dont il faut tenir compte ici. Peu de cas supplémentaires seraient, en effet, nécessaires pour qu'un excès statistiquement significatif apparaisse. Une multiplication du nombre de cas par 2 chez les hommes et 1.5 chez les femmes suffirait pour atteindre le seuil de signification. L'approche capture-recapture réalisée par D. Costagliola suggère que le taux de notification au système de pharmacovigilance est compatible avec l'existence de ces cas supplémentaires.
Etude Capture-recapture
(D. Costagliola, Agence du Médicament, INSERM SC4)Cette étude a combiné les données du système national de pharmacovigilance et celles fournies par l’association REVAHB pour tenter d’estimer le nombre total de cas possibles ainsi que la proportion des cas notifiés au système de pharmacovigilance.
Ce type d’analyse peut être considéré comme valide sous les conditions suivantes :
- les cas sont de vrais cas,
- l’ensemble des doublons entre les 2 sources a été identifié, sans erreur,
- les sources sont indépendantes, c’est-à-dire que la probabilité qu’un cas soit notifié à une source ne dépend pas du fait de l’avoir déjà été à l’autre.
Ainsi, jusqu’au 31/03/98, 236 observations d’atteinte démyélinisante ont été notifiées au système de pharmacovigilance, 16 cas ont été rapportés à la fois à l’association REVAHB et au système de pharmacovigilance et 71 cas ont été rapportés uniquement à l’association REVAHB.
En tenant compte de ces données, l’étude a permis d’estimer un nombre total de cas compris entre 535 (IC 95 % = [361 ; 708]) et 1309 (IC 95 % = [784 ; 1834]) et un taux de notification au système de pharmacovigilance compris entre 19.3 % (IC 95 % = [11.0 % ; 27.5 %]) et 47.1 % (IC 95 % = [30.6 % ; 63.7 %]), soit un facteur de sous notification compris entre 2 et 5.
Ces résultats prennent en compte l’incertitude sur la proportion finale de cas qui sera finalement validée parmi les 71 cas rapportés par l’association REVAHB, pour lesquels on dispose de données. Cependant, la nature et l’intensité de l’éventuelle dépendance entre les 2 sources n’a pas pu être étudiée.