DIRECTION DE L’EVALUATION
DES MEDICAMENTS ET
DES PRODUITS BIOLOGIQUES
Unité de Pharmacovigilance
Dossier suivi par : A. JACQUET (3541)

Saint-Denis, le 10 octobre 2003

OBJET : Point actualisé sur profil de sécurité d’emploi des vaccins grippaux inactivés.

INTRODUCTION
L’analyse des données de pharmacovigilance à ce jour disponibles, ainsi que des données de la littérature, ont permis d’évaluer le profil de sécurité d’emploi des vaccins grippaux inactivés commercialisés en France.

STATUT D’ENREGISTREMENT DES VACCINS GRIPPAUX INACTIVES COMMERCIALISES EN FRANCE
A l’heure actuelle, sur l’ensemble des vaccins grippaux inactivés disponibles en France, certains sont enregistrés selon une procédure nationale (Immugrip et Tetagrip¹ ) et d’autres, selon une procédure européenne de reconnaissance mutuelle (Fluvirine, Fluarix, Influvac, Mutagrip/Vaxigrip et Previgrip).

BILAN ACTUALISE DE DONNEES DE PHARMACOVIGILANCE
Vaccins grippaux inactivés enregistrés selon une procédure nationale (Immugrip, Tetagrip)
Une interrogation de la base nationale des données de pharmacovigilance sur ces trois dernières années fait état de 20 cas d’effets indésirables survenus au décours d’une vaccination anti-grippale. (c.f Tab.1)

Tab.1 – Vaccins grippaux enregistrés selon une procédure nationale et disponibles en France - Bilan des données de pharmacovigilance recueillies sur 3 années de commercialisation en France.

Parmi ces 20 cas rapportés, il a été dénombré cinq observations graves³ d’évolution favorable ayant nécessité l’hospitalisation du sujet vacciné :

- Syndrome myalgique fébrile (39.9°C) chez un homme de 80 ans;
- Pemphigoïde bulleuse chez un homme de 74 ans polymédicamenté;
- Purpura associé à un prurit intense chez une femme de 62 ans;
- Eruption papuleuse généralisée associée à une fièvre (40°C) chez une femme de 67 ans;
- Purpura vasculaire chez une femme de 80 ans polymédicamenté.

Au vu des données cliniques fournies pour un cas d’évolution fatale rapporté durant la période d’étude sur les 20 observations notifiées, le décès du patient a été jugé non imputable au vaccin : il s’agit d’une toxidermie d’aspect lichénoïde diagnostiquée chez une femme de 83 ans, atteinte d’un lymphome nodulaire. Elle présentait des antécédents de toxidermie attribuée à l’adryamycine. Le délai de survenue est de 11 semaines après la vaccination.

Parmi les 14 observations restantes pour 25 effets indésirables, y prédominent des réactions attendues c’est-à-dire déjà mentionnées dans le Résumé des Caractéristique du Produit (RCP): réaction fébrile (3), réaction locale (2), céphalées (2), myalgie (1), arthralgie (1), convulsions (1), œdème de la face (1), urticaire (1), asthénie (1), arthralgie (1), vascularite (1), érythème (1) et adénite (1).

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Vaccins grippaux inactivés enregistrés selon une procédure européenne de reconnaissance mutuelle (Fluvirine, Fluarix, Influvac, Mutagrip/Vaxigrip et Previgrip)

Dans le cadre du renouvellement quinquennal de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de tous les vaccins grippaux inactivés, enregistrés selon une procédure européenne et commercialisés en France, leur rapport bénéfice/risque a fait l’objet d’une évaluation par l’ensemble des Etats Membres. (c.f Tab.2)
Ainsi, durant le dernier semestre 2002, les données de pharmacovigilance de ces vaccins recueillies par les laboratoires concernés sur 5 années de commercialisation dans le monde ont été examinées par les membres du Groupe de Travail de Pharmacovigilance de l’Agence Européenne (EMEA).
Au total, l’analyse de ces données n’a pas mis en évidence un signal particulier et montre un profil de sécurité d’emploi de ces vaccins tout à fait attendu. Toutes les AMM ont été renouvelées au vu de leur rapport bénéfice/ risque jugé satisfaisant.

Tab.2 – Vaccins grippaux enregistrés selon une procédure européenne et disponibles en France - Bilan des données de pharmacovigilance recueillies sur 5 années de commercialisation dans le monde.

DONNEES DE LA LITTERATURE
De nombreuses données liées au profil de sécurité d’emploi des vaccins grippaux inactivés font régulièrement l’objet d’une publication. Ils concernent généralement :

- l’analyse globale de leur rapport bénéfice/risque par le biais des recommandations d’organismes sanitaires tel que l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ou du CDC (Centers for Disease Control and Prevention);
- des résultats d’études comparatives versus placebo;
- la vaccination grippale chez l’asthmatique, la femme enceinte et/ou le sujet allergique aux protéines de l’œuf;
- l’hypersensibilité et thiomersal contenu dans certains vaccins grippaux;
- la vaccination grippale et syndrome de Guillain-Barré;
- l’interaction des vaccins grippaux avec d’autres vaccins;
- des nouveaux cas de pharmacovigilance.

Réactions locales [1, 2]
Une douleur ou une inflammation au site d’injection sont fréquemment rapportées (10 à 64% chez l’adulte). Ces réactions sont généralement transitoires (1 à 2 jours) et de faible intensité.

Réactions systémiques [1, 2]
Fièvre, malaise, myalgie et céphalées sont les plus fréquentes (1 à 10 %). Généralement, ces effets indésirables surviennent 6 à 12 heures après la vaccination et persistent 1 à 2 jours.

Vaccination grippale chez l’asthmatique [3, 4, 5]
A ce jour, l’exacerbation d’un asthme au décours d’une vaccination grippale chez des patients à risque n’est toujours pas démontrée.

Vaccination grippale chez la femme enceinte [6]
A ce jour, aucune donnée ne permet de démontrer le potentiel tératogène du vaccin grippal durant le premier trimestre de grossesse.

Contre-indication de la vaccination grippale chez le sujet allergique aux protéines de l’œuf [7, 8, 9, 10, 11]
Les résultats de diverses études publiées démontrent que le maintien de cette contre-indication chez le sujet à risque n’est plus justifiée.

Hypersensibilité et thiomersal contenu dans certains vaccins grippaux inactivés (Fluarix, Fluvirine et Influvac) [1, 12]
La quantité de thiomersal contenue dans Fluarix (traces), Fluvirine (traces) et Influvac n’est pas considérée comme présentant un risque chez les groupes cibles habituels.

Vaccination grippale et syndrome de Guillain-Barré [1, 2, 13, 14, 15]
Une augmentation de la fréquence de syndrome de Guillain-Barré a été observée suite à l’utilisation du vaccin de la grippe porcine (souche A/New Jersey/8/76 – swine flu), épidémie ayant sévi en 1976 aux Etats-Unis. Or, ce type d’épidémie n’a plus été observée depuis. Bien que l’étude de Lasky et al. ait suggéré une augmentation modérée du risque de syndrome de Guillain-Barré à la limite de la signification statistique (p = 0.04) avec les vaccins grippaux actuellement utilisés (soit 1 cas /million de personnes vaccinées aux USA), des études confortent plutôt l’absence d’association causale entre la survenue de cette atteinte neurologique et la vaccination grippale.

Interaction vaccins grippaux inactivés/ autres vaccins [16]
A ce jour, l’administration des vaccins grippaux inactivés en même temps que d’autres vaccins, mais en des sites différents, est possible y compris avec le vaccin variolique récemment injecté à des professionnels de santé.

Cas de pharmacovigilance
Plusieurs cas de pharmacovigilance signalés au décours d’une vaccination grippale ont fait l’objet d’une publication durant cette dernière année (mi-2002/ mi-2003). Selon les auteurs, une association entre les observations cliniques décrites et la vaccination grippale ne peut être formellement imputée au vaccin : un cas de vascularite nécrosante associée à une glomérulonéphrite, un cas de péricardite hémorragique aiguë, un cas d’encéphalomyélite disséminée et un cas de myélite transverse chez des adultes, quatre cas de vascularite leucocytoclastique, un cas de vascularite rhumatoïde. [17, 18, 19, 20, 21]

Enfin, des cas d’un nouveau syndrome appelé syndrome oculo-respiratoire (SOR) ont été notifiés lors de la saison vaccinale 2000-2001 au Canada. Ce syndrome est caractérisé par la survenue d’un ou de plusieurs symptômes suivants : yeux rouges, symptômes respiratoires aigus et œdème de la face. Ces réactions apparaissent typiquement dans les 2 à 24 heures suivant la vaccination pour spontanément et entièrement régresser en 48 heures. L’un des vaccins incriminé, commercialisé uniquement au Canada, est suspecté être à l’origine de 96% des cas. En fait, une étape du procédé de fabrication de ce vaccin serait à l’origine de ce syndrome chez des sujets vaccinés prédisposés aux allergies. [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]

CONCLUSION
L’ensemble de ces données de pharmacovigilance associées à celles de la littérature permettent de confirmer la bonne tolérance des vaccins grippaux inactivés (taux de notification de cas de pharmacovigilance pour 100 000 doses vaccinales vendues dans le monde sur 5 années compris entre 0.6 et 1.1, selon le vaccin considéré).
Quant aux données récentes de la littérature, elles font état d’évènements indésirables graves postvaccinaux tels que vascularites, péricardite, atteintes neurologiques,…Cependant, à ce jour, ces réactions n’ont pas été considérées par les membres de la Commission Nationale de Pharmacovigilance et du Groupe de Travail de Pharmacovigilance de l’Agence Européenne, comme un signal. Toutefois, comme pour tous les autres effets indésirables, ils font l’objet d’une surveillance continue.

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Références bibliographiques

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28. Orr P. Supplementary statement for the 2002-2003 influenza season : update on oculo-respiratory syndrome in association with influenza vaccination. Can Commun Dis Rep 2002 Sep 1; 28 : 1.

1 Vaccin tétanique et grippal inactivé à virion fragmenté .
2 E.I : Effet indésirable.
3 Effet indésirable grave: effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité, ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation.